92612 (680809), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Першу групу (основну) склали 130 хворих (100 - на АКЕ та 30 хворих на СПРЕ), що лікувались комплексним методом з використанням хірургічного компоненту, променевої терапії, згідно стандартів, АХТ та АГТ. Д.ругу групу (контрольну) також склали 100 хворих на АКЕ та 30 хворих на СПРЕ, які лікувались за загальноприйнятими методиками (хірургічний компонент і променева терапія, гормонотерапія-“спорадично”, паліативна ХТ). Хворим проведено комплексне обстеження, що відображено в табл.2.

Підтвердженням діагнозу служили: цитологічні дослідження аспіратів із порожнини матки, перітонеальних змивів, результати гістологічного дослідження діагностичних зшкребів слизової оболонки матки і операційного матеріалу. Цитологічні дослідження аспіратів із порожнини матки у 44 (91,6%) спостереженнях співпадали з результатами гістологічного дослідження, тобто дозволяли диференціювати АКЕ та СПРЕ, що дає змогу розцінювати цей метод як найбільш ефективний передопераційний метод діагностики РЕ, що підтверджується результатами інших дослідників (Мельник М.М., Болгова Л.С., Воробйова Л.І., 2000).

За гістологічною класифікацією РЕ розподілявся на АКЕ високо-, помірно - та низькодиференційовану (G1 – 51%, G2 – 33%, G3 – 16% випадків відповідно) та СПРЕ – 23,1% випадків.

У всіх хворих основної і контрольної групи (260 осіб) проведено імуногістохімічне дослідження з метою визначення експресії у пухлині ЕР, ПР та мутантного білка р53 за допомогою моноклональних антитіл (клони 1D5, 636 та DO-7 “DАКО Cytomation”, Данія). Рівень у сироватці крові білка СА-125, гонадотропних гормонів (фолікулостимулюючого – ФСГ, лютеінізуючого – ЛГ) та статевих гормонів (естрогени та прогестерон) визначали імуноферментним методом. При проведенні імунологічних досліджень враховували наступні показники: відносну та абсолютну кількість лімфоцитів у периферичній крові; відносний та абсолютний вміст Т - і В-лімфоцитів в периферичній крові (в тестах розеткоутворення); чутливість до імуномодуляторів (тимогену та спленіну); концентрацію сироваткових імуноглобулінів основних класів А, М, G (методом імунодифузії у гелі за Манчіні); фагоцитарну активність лейкоцитів; рівень циркулюючих імунних комплексів (в реакції преципітації останніх “поліетиленгліколем - 6000”).

Хірургічне лікування проведене всім хворим і включало наступні види операцій: проста пангістеректомія виконана 103 (39,6%) хворим, розширена пангістеректомія – 94 (36,2%) хворим, розширена пангістеректомія з резекцією великого чепцю – 63 (24,2%) хворим. Після операції хворим І групи з прогестеронпозитивними пухлинами до променевої терапії додавалась ад’ювантна гормонотерапія протягом 8 міс., хворим з визначеною експресією білка р53 додавалась ад’ювантна хіміотерапія за схемою САР у кількості 4-6 курсів; хворі ІІ, контрольної групи, одержували стандартне лікування, а саме – променева терапія, паліативна хіміотерапія, “спорадична” гормонотерапія.

Комплексне та комбіноване лікування із застосуванням АХТ та АГТ отримали 119 (91,5%) хворих І групи. Комбіноване та комплексне лікування із застосуванням “спорадичної” гормонотерапії та паліативної хіміотерапії одержали 54 (41,5%) хворих ІІ групи.

При статистичній обробці клінічних даних за допомогою прикладних програм “Statistica 6.0” була сформована база даних, одержаних при аналізі історій хвороб. За допомогою актуріального методу визначали виживаність хворих на РЕ (метод Каплана-Майера) та частоту рецидивів захворювання в основній (I) групі та групі контролю (II). Статистична обробка всього матеріалу дослідження проводилась з використанням параметричних (критерії Ст’юдента) і непараметричних методів (long-rank, Коксу F), критерія інформативності ознак за методом Кульбака. Різниця між показниками вважалась достовірною при р<0,05. Величину імовірності (р) визначали на основі критерію Ст’юдента (t) та логарифмічно – рангового критерію і пропорційної регресії моделі ризику Кокса.

Результати дослідження та їх обговорення

Результати клінічного обстеження 260 хворих на РЕ свідчать про ідентичність основної групи та групи контролю за менструальною, репродуктивною функціями та екстрагенітальною патологією (табл.3), що дозволяє адекватно співставляти результати різних методів лікування хворих цих груп.

В результаті аналізу зазначених клінічних даних за профілем нозологічних форм та іншими показниками репродуктивного анамнезу у кожній групі хворих виділені особи із наявністю гормонально-метаболічних порушень та хворі, у яких такі зміни не спостерігались. Виявилось, що у переважній більшості хворих (60-63%) обох груп виникнення РЕ пов’язано з гормонально-метаболічними порушеннями, що за даними літератури (Бохман Я.В., 1989) розцінюється як І-й патогенетичний варіант, який є переважаючим у хворих на РЕ. У решти жінок (37-40%), згідно клінічних характеристик, виникнення РЕ не було пов’язане із ендокринно-обмінними порушеннями, що у сучасній літературі трактується як ІІ автономний патогенетичний варіант (Самсонова Е.А., Максимова Н.А., Урманчеева А.Ф., Пожарисский К.М., 2004).

Примітка: ОМЦ-оваріально-менструальний цикл; ГХ-гіпертонічна хвороба; ІХС – ішемічна хвороба серця.

При комплексному доопераційному лабораторно-діагностичному обстеженні хворих цих груп з морфологічно верифікованим діагнозом – СПРЕ та АКЕ, визначені суттєві відмінності як за формою росту пухлин, показниками гормонального, імунологічного статусу, так і за клінічною маніфестацією пухлинного процесу.

При проведенні УЗД встановлено, що вузлова та бугристо-інфільтративна форма росту пухлин спостерігалась у 119 хворих і найчастіше була діагностована у осіб з гормонозалежним варіантом захворювання, зокрема у 73(61,3%) жінок з морфологічно верифікованою АКЕ (G1 та G2). Дифузно-інфільтративний характер росту у сполученні з гематометрою визначався у 69 хворих і частіше спостерігався у пацієнток з автономним варіантом РЕ - 46(66,7%) з морфологічно верифікованим СПРЕ та АКЕ G3.

Гістероскопічне дослідження показало, що для АКЕ більш характерними є поліповидна (вузлова) форма РЕ, яка виявлена у 17(63%) жінок та атипова васкуляризація - у 10(37%) хворих. Для СПРЕ притаманні папілярна та виразково - некротична форми, які визначені у 19(82,6%) хворих, атипова васкуляризація спостерігалась у 4 (17,4%) хворих.

Отже, УЗ-діагностика та гістероскопічне дослідження є взаємодоповнюючими методами, які дозволяють скласти уявлення про характерні особливості росту пухлин: СПРЕ в переважній більшості має ендофітний характер росту, АКЕ-екзофітний.

Результати визначення рівня пухлинного маркеру СА-125 у хворих на РЕ свідчать про значні коливання від 1,2 до 214,1 МО/мл, із середнім вмістом 34,3 МО/мл. Встановлено наявність зв’язку між рівнем СА-125 у периферичній крові пацієнток та гістологічним типом пухлини (рис.1). У хворих на АКЕ вміст СА-125 був достовірно нижче (М=24,0 МО/мл; 1,2-97,2 МО/мл), ніж у осіб із СПРЕ (М=73,9 МО/мл; 12,8-214,1 МО/мл) (χ2=18,87, р<0,001). Зазначена достовірна різниця показників смертності хворих на СПРЕ в залежності від рівня СА-125 у крові (χ2=19,32, р<0,001). Так, у хворих на СПРЕ із рівнем пухлинного маркеру СА-125, що перевищує загальну медіану (М=34,3 МО/мл), показник смертності був вищий, ніж у пацієнток, у котрих рівень СА-125 нижчий за медіану (χ2=12,3, р<0,001).

Примітка: р0,05 при порівнянні СПРЕ І-ІІ ст. з СПРЕ ІІІ-ІV ст.

В результаті зіставлень груп хворих на РЕ із різною гістологічною будовою пухлин встановлено, що вірогідність рецидиву та метастазування у віддалені органи у хворих на СПРЕ був вищий за такий у хворих на АКЕ (χ2 = 6,96; p<0,05). За математичними розрахунками ті хворі на СПРЕ, котрим не проводили ад´ювантну хіміотерапію, знаходяться в групі підвищеного ризику смертності у порівнянні з хворими на СПРЕ, які отримували таку терапію. Відношення цього ризику для групи хворих, що не отримували ад´ювантну хіміотерапію склало 3,2 (χ2=6,3, 0,01< р>0,05).

Результати порівняння показників імунного статусу у хворих на СПРЕ і АКЕ показали, що для хворих на СПРЕ характерно: зменшення відсотку Т - (СПРЕ-32,8±8,5%, АКЕ 38,4±7,5%) і В - (СПРЕ-5,1±1,5%, АКЕ-7,4±2,5%) лімфоцитів, збільшення циркулюючих імунних комплексів (СПРЕ - 78±3,2 од. опт. щ., АКЕ - 65,1±5,5 од. опт. щ), імуноглобуліну А (СПРЕ - 3,8±1,4 г/л, АКЕ - 2,4±0,9 г/л). Це говорить про те, що у хворих на СПРЕ має місце вторинна недостатність Т-клітинного та гуморального імунітету. При маніфестації пухлинного процесу (ІІ-ІІІ стадії) як у хворих на СПРЕ, так і на АКЕ визначаються більш виражені зміни вищезазначених показників. Таким чином, проведені нами імунологічні дослідження у хворих на РЕ підтверджують дані літератури про участь імунної системи у розвитку злоякісних пухлин (Бенедиктова М.Г., 2002; Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2005), зокрема у хворих на РЕ, а також свідчать, що при СПРЕ зміна показників імунного статусу більш виражена, ніж у хворих на АКЕ.

Про особливості гормонального статусу у хворих із різними морфологічними формами РЕ, судили на підставі визначення рівня гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи (ГГЯС) у сироватці крові хворих на РЕ та за показниками кольпоцитограм. Дані про рівень гормонів ГГЯС у хворих на РЕ наведені в табл.4.

Примітки: 1 - р0,05 при співставленні групи хворих на СПРЕ і групи порівняння для всіх гормонів; 3 – група порівняння – здорові жінки.

Результати дослідження вмісту гормонів ГГЯС у крові хворих на РЕ виявили суттєві розбіжності у хворих на СПРЕ та АКЕ, які полягали в тому, що у хворих на СПРЕ рівень ФСГ, ЛГ, естрадіолу і прогестерону не мав достовірних відмінностей від такого у здорових жінок, в той час, як у жінок з АКЕ зазначені показники були вірогідно нижчими за показники групи порівняння. Це свідчить про порушення функції гонад у хворих на АКЕ на відміну від хворих на СПРЕ, у яких ця функція збережена, що можна розцінювати, як доказ автономності виникнення СПРЕ.

Результати кольпоцитологічного дослідження показали, що у хворих на АКЕ спостерігаються різні типи цитологічних мазків. Найчастіше, у 18 (72%) хворих, спостерігали мазки проліферативного, тобто естрогенного типу. Мазки цитолітичного типу, які обумовлені естрогенно-андрогенним впливом, відмічено у 4 (16%) хворих, а мазки проміжного типу, що вказують на недостатній естрогенний вплив, спостерігали лише у 3 (12%) хворих. Цей профіль мазків у хворих на СПРЕ значно відрізнявся від таких у пацієнток з АКЕ: у 12 (48%) хворих спостерігали мазки атрофічного (андрогенного) типу, у 7 (28%) хворих - мазки змішаного типу, що вказує як на недостатній естрогенний вплив, так і на стимуляцію кори наднирників, у 4 (16%) – проміжного типу, що свідчить про недостатній естрогенний вплив, у 2 (8%) – цитолітичного типу.

Співставлення результатів кольпоцитологічного та кількісного визначення рівня гормонів у крові хворих на РЕ не виявило зв’язку між рівнем естрадіолу у крові та реакцією вагінального епітелію хворих, що може бути свідченням позагонадного шляху гіперестрогенемії (ожиріння), який доведено при розвитку РЕ (Берштейн Л.М., 1997).

Інтраопераційне дослідження перітонеальних змивів у всіх 60 хворих на СПРЕ та у 63 хворих на АКЕ з підозрою на розповсюдженість процесу показало, що перітонеальне розповсюдження СПРЕ спостерігалось у 2 рази частіше – 19 (31,6%) хворих, ніж АКЕ – у 10 (15,8%) хворих. Результати отриманих даних свідчать, що метод інтраопераційного дослідження перітонеальних змивів є інформативним і об’єктивно відображає ступінь розповсюдженості процесу, що сприяє уточненню стадії хвороби і тому може бути рекомендований для хірургічного стадіювання.

Оскільки на сучасному етапі розвитку онкології широке впровадження знаходять надбання молекулярно-біологічних досліджень, важливого значення набуває визначення молекулярно-біологічних маркерів для оптимізації індивідуалізованого лікування хворих на РЕ. Враховуючи це, нами визначена експресія ЕР, ПР та мутантного білка р53 у пухлинах хворих на РЕ.

В результаті проведених досліджень виявлено прямий зв’язок між морфологічною формою росту пухлин у хворих на РЕ, ступенем диференціювання новоутворень і рівнем експресії ПР та ЕР, а також зворотня залежність із експресією мутантного білка р53 (табл.5).

Незважаючи на те, що у більшості АКЕ визначалась позитивна експресія ЕР і ПР, основну увагу ми приділяли рівню експресії ПР, оскільки при розробці індивідуалізованого комплексного лікування з використанням АГТ застосовували ДЕПО-Провера - препарат, який є тропним до рецепторів прогестерону. В основному, прогестеронрецепторпозитивними пухлинами (гормонозалежний варіант) були АКЕ (68,5%), у яких експресія ПР залежала від ступеня диференціювання: G1 – 82,4%, G2 – 63,6%, G3 – 34,4%.

Поряд з цим, 35,8% складали пухлини хворих з автономним, гормононезалежним варіантом, а саме – СПРЕ та частково АКЕ з переважно низьким ступенем диференціювання, для яких був характерний різний рівень експресії мутантного білка р53. Крім того, за результатами експресії молекулярних маркерів нами виділено групу хворих, яку ми розцінюємо як змішаний варіант захворювання. У пухлинах таких хворих поряд із експресією ЕР, ПР визначалась експресія білка р53. Одночасна експресія ЕР, ПР та білка р53 спостерігалась як у АКЕ - 13 (6,5%), так і у СПРЕ – у 9 (15,0%) випадків.

Примітки: для експресії р53 - р0,05); для експресії ЕР, ПР - р<0,05 для всіх груп, крім порівняння груп G1 та G2.

Згідно проведених зіставлень рецепторного статусу пухлин та вмісту гормонів у крові хворих на РЕ, експресія ЕР, ПР у пухлинах не пов’язана з концентрацією естрадіолу у крові пацієнтів.

Отже, результати наших досліджень показали, що при плануванні комплексного лікування хворих на РЕ слід враховувати дані молекулярно-біологічних досліджень.

Керуючись результатами визначення експресії ЕР, ПР та мутантного білка р53, ми розробили та застосували у хворих на РЕ І-ї групи схеми цілеспрямованої ад´ювантної гормоно - та хіміотерапії. АГТ проводили препаратом Депо-Провера в сумарній дозі 14-15г протягом 8 міс.; АХТ призначали за схемою САР: цисплатин 100мг/м², циклофосфамід 1000мг/м², доксорубіцин 60мг/м² у кількості 4-6 курсів. Хворим І-ї групи з прогестеронпозитивними пухлинами до стандартних методів лікування додавалась ад´ювантна гормонотерапія, пацієнткам із СПРЕ з визначеною експресією білка р53 додавалась ад´ювантна поліхіміотерапія незалежно від стадії процесу, навіть при Іа стадії, що пов’язано з агресивним перебігом пухлинного процесу у цієї категорії хворих. Хворим ІІ-ї, контрольної групи призначали стандартне лікування, а саме – хірургічний метод, променеву терапію, паліативну хіміотерапію та “спорадичну” гормонотерапію.

Для визначення ефективності запропонованого методу лікування хворих на РЕ із застосуванням АГТ та АХТ нами співставлені показники загальної п’ятирічної виживаності, безрецидивної виживаності і тривалості безрецидивного періоду хворих на РЕ, показники п’ятирічної виживаності хворих на АКЕ та на СПРЕ (рис.2-5).

П’ятирічна виживаність хворих на РЕ в основній групі становить 72,5±4,6%, що достовірно вище на 24,2%, ніж в групі контролю - 48,3±4,8% (p=0,00001) (Рис.2).

П’ятирічна виживаність хворих на АКЕ була достовірно вищою на 21%, в основній групі і становила 77,7±4,8%; в групі контролю - 56,7±5,3% (p=0,00001) (Рис.3).

П’ятирічна виживаність хворих на СПРЕ достовірно вища на 19,9% в основній групі і складала 41,2±6,8%, порівняно з групою контролю - 21,3±4,8% (р=0,0003) (Рис.4).

Показники безрецидивної виживаності хворих на РЕ представлені на рис.5.

Аналіз безрецидивної виживаності хворих на РЕ свідчить про збільшення відсотку хворих без рецидиву на першому році життя в основній групі на 22,7% у порівнянні із групою контролю (87,3±3,0% та 64,6±4,3% відповідно), а також збільшення числа хворих з п’ятирічним безрецидивним періодом в основній групі на 24,2% у порівнянні із групою контролю (68,4±4,6% та 44,2±4,7% відповідно) (p=0.00003). Тривалість безрецидивного періоду в основній групі становить 49,47±0,27 міс., в групі порівняння - 39,24±0,27міс. (р<0,05), тобто на 10,2 міс. більше.

В процесі лікування хворих не відмічено збільшення побічної дії лікарських препаратів та ускладнень.

На сьогоднішній день в основній групі живі 94 хворі, а в групі порівняння - 62 хворі.

Таким чином, аналізуючи критерії ефективності лікування хворих на РЕ за запропонованою нами методикою комплексного лікування з використанням АГТ і АХТ в залежності від клінічних особливостей перебігу захворювання та молекулярно-біологічних характеристиках пухлин і співставляючи їх з аналогічними показниками у групі контролю, можна стверджувати, що запропонована методика комплексного лікування хворих на РЕ з цілеспрямованим призначенням АГТ, АХТ є ефективнішою, ніж загальноприйнята, що підтверджено статистичними даними.

Висновки

В дисертації вирішено питання щодо підвищення ефективності лікування хворих на рак ендометрія, яке ґрунтується на визначенні особливостей виникнення пухлинного процесу, морфологічних та біологічних властивостей пухлин.

1. Клінічні прояви СПРЕ на відміну від АКЕ характеризуються: більш старшим віком хворої на час виникнення захворювання, відсутністю нейро-ендокринно-обмінних порушень у жінок, агресивним перебігом незалежно від стадії захворювання; переважно ендофітним ростом пухлини; супроводжується вкрай несприятливим прогнозом перебігу захворювання за показниками виживаності хворих, високою вірогідністю рецидиву та метастазування у віддалені органи (χ2= 6,96; p<0,05). Це дає підставу охарактеризувати СПРЕ, як нозологічну форму, що відноситься до автономного варіанту захворювання.

2. Визначена пряма залежність між морфологічною формою росту РЕ, ступенем диференціювання новоутворень і рівнем експресії ПР та ЕР і зворотній зв’язок із експресією мутантного білка р53.

3. Хворим із прогестеронрецепторпозитивними АКЕ показано комплексне лікування з використанням ад’ювантної гормонотерапії. При автономному варіанті захворювання і підвищеній експресії мутантного білка р53 у пухлинах хворих гормонотерапія в комплексному лікуванні є недоцільною і показана ад’ювантна поліхіміотерапія за схемою САР. За показниками виживаності хворим на СПРЕ з визначеною експресією мутантного білка р53 показана АХТ, незалежно від стадії процесу.

4. Вміст СА-125 у крові хворих на СПРЕ має прогностичне значення, є маркером несприятливого прогнозу і також може використовуватись у клінічній практиці для моніторингу цих пацієнтів.

5. Загальна п’ятирічна виживаність хворих на РЕ в основній групі (72,5±4,6%), яким проводилося комплексне лікування з використанням хірургічного компоненту, АГТ, АХТ з поєднаною променевою терапією, була достовірно на 24,2% вище, ніж у хворих групи контролю (48,3±4,8%), що лікувалися за загальноприйнятими методиками (p=0.00001). П’ятирічна виживаність хворих на АКЕ в основній групі становила 77,7±4,8%, в групі контролю - 56,7±5,3% (р=0,00001), що достовірно вище на 21%. П’ятирічна виживаність хворих СПРЕ в основній групі складала 41,2±6,8%, в групі контролю - 21,3±4,8% (р=0,0003), тобто вище на 19,9%.

6. Лікування хворих на РЕ за розробленою схемою в залежності від рівня експресії ЕР і ПР та мутантного білка р53 в порівнянні з ефективністю лікування за загальноприйнятою методикою свідчить, що АГТ і АХТ в комплексному лікуванні хворих обумовлює збільшення відсотку показника безрецидивної виживанності на першому році життя з 64,6±4,3% в групі контролю до 87,3±3,0% в основній групі, а також збільшення 5-и річної безрецидивної виживаності з 44,2±4,7% в групі контролю до 68,4±4,6% в основній групі (p=0.00003). Тривалість безрецидивного періоду в основній групі становить 49,47±0,27 міс., в групі контролю - 39,24±0,27міс. (р<0,05), що на 10,2 міс. довше.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для первинної діагностики РЕ доцільно у жінок з групи ризику проводити цитологічне дослідження аспірату з порожнини матки.

При морфологічно веріфікованому СПРЕ рекомендовано визначення вмісту пухлинного маркеру СА-125 з наступним використанням цього показника для моніторингу в процесі лікування та спостереження за хворими.

При оперативному втручанні проведення хірургічного стадіювання шляхом цитологічного дослідження перітонеальних змивів у хворих на СПРЕ та АКЕ з підозрою на розповсюдженість процесу дозволяє уточнити стадію захворювання та визначити об’єм хірургічного втручання.

Для індивідуалізації призначення АХТ та АГТ у комплексному лікуванні хворим на РЕ необхідно проводити імуногістохімічні дослідження експресії ЕР, ПР, та мутантного білка р53.

Враховуючи результати п’ятирічної виживаності хворих на СПРЕ, доцільно призначати АХТ незалежно від стадії пухлинного процесу, в тому числі при Іа стадії.

Список публікацій за темою дисертації

1. Манжура О.П. Рак тіла матки: захворюваність, патогенез, діагностика та лікування. Огляд літератури // Здоровье женщины. – 2007. – № 1 (29). – С.270-274.

2. Манжура О.П. Сонографічна та ендоскопічна семіотика раку ендометрія // Сімейна медицина. – 2007. – №2. – С.31-34.

3. Захарцева Л.М., Воробьева Л.И., Манжура Е.П. Морфологические и иммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия // Онкология. – 2001. – Т.3, №4. – С.252-256. (особистий внесок дисертанта: збір та обробка літератури, аналіз результатів).

4. Щепотин І.Б., Мотузюк І.М., Манжура Е.П., Вакуленко Г.А., Нейман А.М. Перспективні напрямки у лікуванні хворих на рак молочної залози та рак ендометрія // Онкологія. – 2006. – Т.8, №1. –– С.53-56 (особистий внесок дисертанта: обстеження та комплексне лікування хворих на РЕ з застосуванням хірургічного компоненту, АХТ та АГТ, спостереження за хворими, статистична обробка матеріалу)

5. Коханевич Е.В., Мицкевич В.Е., Манжура Е.П., Захарцева Л.М., Полищук Л.З., Гончарова Я.А. Гиперпластические процессы эндометрия // В кн. Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и репродуктологии / Под ред. Е.В. Коханевич. – М.: Триада-X, 2006. – С.286-303. (особистий внесок дисертанта: обстеження та хірургічне лікування 10 хворих з атиповою гіперплазією ендометрія, співставлення клінічних проявів захворювання з гістологічною характеристикою процесу)

6. Манжура Е.П., Захарцева Л.М., Клеветенко М.П., Мицкевич В.Е. Рецепторы эстрогена и прогестерона в раке эндометрия и их клиническое значение // Матеріали Х з’їзду онкологів України, 10-12 жовтня 2001 р. – Крим. – 2001. – С.234-235.

7. Манжура Е.П., Захарцева Л.М., Клеветенко М.П., Мицкевич В.Е. Индивидуальный подход в лечении рака эндометрия // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю “Онкологія-ХХI”, 9-10 жовтня 2003 р. – Київ. – 2003. – С.48-49.

8. Манжура Е.П., Захарцева Л.М., Мицкевич В.Е., Джулакян Г.Л. Дифференцированный подход в лечении больных с разными морфологическими формами рака эндометрия. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ, 25-28 мая 2004 г. – Минск: НИИ онкологии и медицинской радиологии им.Н. Н. Александрова, 2004. – Ч.2. – С. 208-209.

9. Манжура Е.П., Захарцева Л.М., Мицкевич В.Е., Джулакян Г.Л. Патогенетические и клинико-морфологические особенности при выборе метода лечения больных раком эндометрия: Матеріали науково-практичної конференції “Нові технології в діагностиці та лікуванні хворих на онкогінекологічні захворювання”, 19-20 серпня 2004 р., Одеса. // Здоровье женщины. – 2004. – № 2 (18). - Ч.2. – С.68-69.

10. Олийниченко Г.П., Манжура Е.П., Вельма И.В., Захарцева Л.М., Джулакян Г.Л., Клеветенко М.П., Мицкевич В.Е., Красиленко Д.Н. Значение химиотерапии в лечении распространенного рака эндометрия: Матеріали VII науково-практичної конференції “Хіміотерапія в лікуванні онкогінекологічних хворих”, 15-16 вересня 2005 р. - Чернігів. // Здоровье женщины. – 2005. – №2 (22).

11. Ч 2. – С.47-49.

12. Манжура Е.П., Олийниченко Г.П., Вельма И.В., Захарцева Л.М., Вакуленко Г.А., Мицкевич В.Е., Собко Н.В., Щепотин И.Б. Химиотерапия в лечении распространенного рака эндометрия // Матеріали XI з’їзду онкологів України, 29 травня-2 червня 2006 р. – Судак. – 2006. – С.188.

Анотація

Манжура О.П. Оптимізація комплексного лікування хворих на рак ендометрія з урахуванням біологічних особливостей пухлин. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 – онкологія. - Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ - 2008.

Дисертація присвячена рішенню актуальної проблеми онкології – підвищенню ефективності комплексного лікування хворих на РЕ шляхом розробки методів ад'ювантної хіміо- і гормонотерапії.

Для вирішення поставленої задачі проведено відкрите рандомізоване контрольоване дослідження, спрямоване на оптимізацію комплексного лікування хворих на РЕ з використанням методів ад'ювантної хіміо- і гормонотерапії, розроблених на підставі встановлення клінічних особливостей виникнення захворювання, морфологічних та біологічних характеристик пухлин, зокрема визначення експресії ЕР, ПР і мутантного білка р53.

Представлено результати комплексного обстеження і лікування 260 хворих на РЕ, з них 200 – з АКЕ і 60 – з СПРЕ.

Визначено, що за клінічними проявами пухлинного процесу, морфологічними та біологічними особливостями СПРЕ відрізняється від АКЕ більш злоякісним перебігом захворювання, вкрай несприятливим прогнозом на тлі низької експресії ПР та ЕР і високої експресії мутантного білка р53 у пухлині. При АКЕ визначено більш сприятливий перебіг захворювання і прогноз на тлі переважно рецепторпозитивної форми пухлини з прямим кореляційним зв'язком зі ступенем диференціювання і зворотним – з експресією р53.

Науково обґрунтовано запропонований метод ад'ювантної гормонотерапії при АКЕ і ад'ювантної хіміотерапії при СПРЕ.

За результатами лікування загальна п'ятирічна виживаність хворих на РЕ, що лікувались за запропонованим методом, в порівнянні з загальноприйнятим, склала 72,5±4,6% проти 48,3±4,8% (р=0,00001), що підтверджує високу ефективність запропонованого методу.

Ключові слова: РЕ, СПРЕ, АКЕ, комплексне лікування, ад'ювантна хіміо- і гормонотерапія.

Аннотация

Манжура Е.П. Оптимизация комплексного лечения больных раком эндометрия с учетом биологических особенностей опухолей. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 – онкология. - Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им.Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев - 2008.

Диссертация посвящена решению актуальной проблемы онкологии – повышению эффективности комплексного лечения больных РЭ.

Для решения поставленной задачи проведено открытое рандомизированное контролируемое исследование, направленное на оптимизацию комплексного лечения больных РЭ с использованием адъювантной химио- и гормонотерапии на основании клинических особенностей возникновения опухолевого процесса, морфологических, биологических характеристик опухоли, в частности экспрессии ЭР, ПР и мутантного белка р53.

Представлены результаты комплексного обследования и лечения 260 больных РЭ, из них 200 – с АКЭ и 60 больных с СПРЭ. У больных с АКЭ и СПРЭ определены особенности клинического течения заболевания, на основании гистероскопической и ультразвуковой диагностики, гистологического исследования опухолей, цитологического исследования аспирата из полости матки и смывов из висцеральной и париетальной брюшины установлены характер роста и степень распространения опухолевого процесса. По показателям иммунного и гормонального статуса определены нарушения со стороны нейро-эндокринной и иммунной систем, в результате иммуногистохимического исследования определен уровень экспрессии ЭР, ПР и мутантного белка р53 и разработан подход для целенаправленного назначения АХТ и АГТ.

Отмечено, что СПРЭ, в отличие от АКЭ, характеризуется возникновением в более позднем возрасте, отсутствием нейроэндокринных нарушений, агрессивным течением независимо от стадии процесса; опухоль имеет преимущественно эндофитный характер роста, по показателям выживаемости отличается крайне неблагоприятным прогнозом с высокой вероятностью рецидива и метастазирования (χ2 =6,96; p<0,05).

Основываясь на биологических особенностях опухолей, показано, что при АКЭ имеет место прямая зависимость между степенью дифференцировки новообразований и уровнем экспрессии ПР и ЭР и обратная – с экспрессией мутантного белка р53; при СПРЭ превалирует экспрессия белка р53.

АКЭ (68,5%) в основном относились к гормонозависимому варианту заболевания, а экспрессия ПР, ЕР зависела от степени дифференцировки новообразований.

СПРЭ и частично АКЭ с низкой степенью дифференцировки (в целом 35,8%) характеризовались экспрессией мутантного белка р53 (автономный вариант). Кроме того, по результатам экспрессии молекулярно-биологических маркеров нами выделена группа больных, которую мы расценили как смешаный вариант заболевания. В опухолях таких больных наряду с экспрессией ПР, ЕР определялась экспрессия белка р53. Одновременная экспрессия ПР, ЕР и белка р53 наблюдалась как в АКЭ - у 13 (6,5%) больных, так и в СПРЭ – у 9 (15,0%) пациенток.

Сопоставление данных экспрессии ПР, ЕР в опухолях больных РЕ с уровнем сывороточного эстрадиола по показателям иммуноферментного анализа не показало влияния ГГЯС на рецепторный статус новообразований.

Результаты исследования экспрессии молекулярно-биологических маркеров в опухолях явились научным обоснованием для разработки метода индивидуализированного назначения адъювантной химиотерапии и гормонотерапии в комплексном лечения больных СПРЭ и АКЭ.

Комплексный метод лечения 130 больных РЭ основной группы включал хирургическое лечение в радикальном объеме, лучевую терапию, адъювантную химио- и гормонотерапию; лечение 130 больных контрольной группы проводилось по стандартной схеме.

Оценка отдаленных результатов лечения больных РЕ в обеих группах по показателям общей пятилетней выживаемости: в основной группе – 72,5±4,6%; в контрольной - 48,3±4,8% (р=0,00001), свидетельствует о том, что разработанный метод оптимизации лечения больных РЭ с учетом биологических особенностей опухоли является более эффективным, чем стандартный, и его целесообразно рекомендовать в практику здравоохранения.

Ключевые слова: РЭ, СПРЭ, АКЭ, комплексное лечение, адъювантная химио - и гормонотерапия.

Annotation

Manzhura O. P. Optimization of combined treatment of patients with endometrial cancer in account of biological features of tumor. – Manuscript.

Dissertation for the candidate of medical sciences degree in speciality 14.01.07 – oncology. R. E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology of the NAS of Ukraine, Kyiv - 2008.

Dissertation is devoted to the resolving of actual problem in oncology – the enhancement of efficacy of combined treatment of patients with endometrial cancer.

For the resolving of the problem the opened randomized controlled study was performed, directed on optimization of combined treatment of patients with endometrial cancer by application of chemo - and hormonal therapy on the basis of clinic-pathological description of process and biological features of tumors with the consideration of expression of ER, PR and mutant protein p53.

The results of examination and treatment of 260 patients with endometrial cancer were presented, 200 women with adenocarcinoma and 60 patients with serous-papillary endometrial cancer. The clinical, hysteroscopy and ultrasound features were defined, peculiarities of histological specimens, aspirated and peritoneal washing cytology were described, immune and hormonal status, the expression of ER, PR and mutant protein p53 in tumor were indexed.

It was observed that serous-papillary endometrial cancer, unlike adenocarcinoma, is characterized by the aggressive behavior in default of neuroendocrine violations, with the extremely unfavourable prognosis and a high probability of relapse. The tumor has mainly endophite growth.

It was determined in the case of adenocarcinoma that direct correlation exist between the degree of differentiation and level of PR and ER expression, and reverse correlation – between the degree of differentiation and expression of mutant protein p53. Expression of p53 dominates in serous-papillary endometrial cancer.

Results of scientifically grounded methods of adjuvant chemo - and hormonal therapy in serous-papillary endometrial cancer were presented.

The overall five-year survival in basic group consisted 72,5±4,6% against 48,3±4,8% in control group (р=0,00001) that testifies the high efficiency of proposed treatment.

Key words: endometrial cancer, serous-papillary cancer, adenocarcinoma, adjuvant treatment, chemotherapy, hormonal therapy.

Характеристики

Список файлов реферата