90934 (679576), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Программа непосредственной подготовки к ЭКО включала проведение лечебного плазмафереза (ПА) 25% женщин, у которых наблюдалась выраженная активность аутоиммунного процесса, проявлявшаяся изменениями коагуляционных тестов и параметров гемостазиограммы. Лечебный ПА назначался за 1 мес до проведения ЭКО, что позволяло удалить из циркулирующей крови иммунные комплексы, аутоантитела, повысить чувствительность к эндогенным и медикаментозным веществам. В остальных случаях назначали низкомолекулярные гепарины в программе ЭКО после переноса эмбриона (надропарин, эноксапарин, дальтепарин) с продолжением лечения при наступлении беременности [7]. Низкие дозы кортикостероидов (2–4 мг метипреда) и дидрогестерон (30 мг/сут) назначали с целью иммуномодуляции. Повторное проведение лечебного ПА в I триместре беременности потребовалось трем пациенткам.
В целом после проведения ЭКО беременность наступила у 12 (37,5%) женщин с аллоиммунной патологией и у 11 (39,3%) с аутоиммунными нарушениями.
Ведение беременности в I триместре у всех женщин включало тщательный гемостазиологический контроль и последующую коррекцию показателей, в группе с аутоиммунными нарушениями низкомолекулярные гепарины использованы в 90,9% наблюдений, в группе с аллоиммунной патологией – в 25%.
С иммуномодулирующей целью у всех пациенток использован дидрогестерон в дозе 30 мг/сут. В последние годы доказано иммунокорригирующее действие этого препарата через активацию рецепторов прогестерона на иммунокомпетентные клетки эндометрия [5]. Следующим звеном является защитная иммуномодуляция под влиянием прогестерониндуцированного блокирующего фактора, которая заключается в снижении активности естественных киллеров и лимфокинактивированных клеток, индукции синтеза регуляторных цитокинов (интерлейкинов 4, 10), подавляющих процессы отторжения эмбриона и обеспечивающих нормальную инвазию трофобласта. С другой стороны, подавляется продукция цитокинов, вызывающих воспалительные и тромбофилические реакции (факторов некроза опухоли, интерлейкина 1, g-интерферона и др.) [11].
Метипред (метилпреднизолон) назначали пациенткам с аутоиммунным процессом в дозе от 2 до 6 мг/сут в сочетании с внутривенным капельным введением иммуноглобулина в I триместре как минимум однократно в дозе 5 г (50 мл 10% раствора гамимуна или 100 мл 5% раствора интраглобина). Женщинам с аллоиммунными нарушениями продолжены курсы ЛИТ и иммуноглобулинотерапии.
Из 23 женщин после ЭКО с иммунными нарушениями 21 (91,3%) пролонгировали беременность до II триместра. В двух наблюдениях отмечены анэмбрионии у женщин с аллоиммунными нарушениями. При анализе данных установлено, что в одном случае у супруга пациентки был аллель 0201 по локусу DQA1, что многими авторами расценивается как неблагоприятный прогностический признак по развититию анэмбрионии. В группе с аутоиммунной патологией гестационных потерь в I триместре не было.
Таким образом, изучение характера иммунопатологических процессов вне беременности открывает широкие перспективы в подборе индивидуальных схем лечения перед ЭКО, что, по-видимому, позволит повысить эффективность проводимых мероприятий, направленных на наступление и пролонгирование беременности.
Возможные осложнения. Многоплодие
Чтобы повысить вероятность наступления беременности с помощью метода ЭКО, в матку женщины, как правило, переносится несколько эмбрионов (не более трех). Иногда это может привести к развитию многоплодной беременности.
Если плодов в матке развивается больше двух, то выносить такую беременность бывает достаточно сложно. Существуют методы, позволяющие прекратить развитие одного эмбриона, не затрагивая другие. Эта операция называется редукцией плода и проводится под контролем ультразвука. Обычно оставляют два эмбриона. Вероятность благополучно выносить беременность после редукции эмбрионов выше, чем если оставить тройню.
Внематочная беременность
Если после переноса эмбрионов в полость матки появятся слабость, головокружение, ранние признаки беременности, неопределенные или резкие боли в низу живота и т.д., то, возможно, это внематочная беременность, при которой плод развивается не в матке, а, например, в маточной трубе. В этом случае немедленно обратитесь к врачу, поскольку данное состояние представляет угрозу для жизни, так как разрыв трубы может вызвать сильное кровотечение. При внематочной беременности сроком 4 недели и более на УЗИ плодного яйца в полости матки не видно, но проба на беременность (на ХГ) положительная. Внематочная беременность обычно устраняется путем щадящей лапароскопической операции. При возникновении любых, из перечисленных выше симптомов, немедленно обратитесь к лечащему врачу. Запишите телефон клиники и имя доктора на последней странице данной брошюры. Узнайте также телефоны для экстренней связи. Соблюдая все рекомендации врача, вы снизите риск осложнений и повысите шансы на счастливое зачатие.
Синдром гиперстимуляции яичников
Хотя целью вспомогательных репродуктивных технологий является здоровый ребенок, акушерский исход беременностей, возникших с их помощью, осложняется синдромомгиперстимуляции яичников (СГЯ), который остается плохо изученным.
СГЯ – это осложнение сверхфизиологической стимуляции яичников, проводящейся для увеличения количества яйцеклеток и эмбрионов для использования в рамках вспомогательной репродуктивной технологии. Недавно проведенный анализ данных из Израиля за 10 лет установил рост возникновения СГЯ и навел на мысль о существовании «эпидемии» этого осложнения [2]. Тревожен тот факт, что те же авторы [3] также сообщили о высокой частотенеблагоприятных исходов среди 104 беременностей, возникших in vitro и осложненных тяжелым или критическим СГЯ в Израиле между январем 1987 и декабрем 1996 г. Частота выкидышей, преждевременных родов, низкого веса при рождении, гестационного диабета и гипертензии, отслойки плаценты была выше при таких беременностях, по сведениям, поступившим из различных стран.
В данной статье мы рассматриваем основания для ожидания связи между СГЯ и неблагоприятным исходом беременности.
Механизмы взаимосвязи с неблагоприятным акушерским исходом Сверхфизиологическая стимуляция яичников
Существует ряд факторов (клинические характеристики пары, возраст женщины, точность определения беременности), которые затрудняют интерпретацию данных, полученных в различных исследованиях относительного риска выкидыша при самопроизвольном и искусственном зачатии. Вспомогательные репродуктивные технологии, даже при отсутствии явного СГЯ, связаны с сверхфизиологической стимуляцией яичников, результатом которой является более высокий уровень эстрадиола, чем при «натуральном» цикле. СГЯ более вероятен в случаях максимального ответа яичников на стимуляцию [4]. Asch и соавт. [4] обнаружили незначительное влияние пиковых концентраций эстрадиола и количества яйцеклеток на уровень выкидышей. Это говорит о том, что сама по себе степень ответа яичников не повышает риск выкидышей в случаях наличия осложнения в виде СГЯ по сравнению с неосложненными фертильными in vitro циклами.
Патофизиология
Патофизиология тяжелого СГЯ включает глубокую системную сосудистую дисфункцию с повышенной сосудистой проницаемостью, выход жидкости в третье пространство и интраваскулярную дегидратацию. В критических случаях возможны тромбоэмболии, почечная недостаточность и респираторный дистресс–синдром взрослых с последующей гипотензией, гипоксемией и электролитным дисбалансом [5].
Эти явления могут оказывать отрицательное воздействие на раннюю беременность. Системная коагулопатия, отмеченная в некоторых случаях тяжелого СГЯ, может затрагивать процесс имплантации.
Нарушение имплантации может привести к выкидышу или впоследствии манифестировать в виде преэклампсии или плацентарной недостаточности. Все больше и больше становится ясной роль иммунной системы и иммунологических медиаторов при СГЯ. Тяжелый СГЯ связан с высокими уровнями провоспалительных цитокинов и сосудистого эндотелиального фактора роста в сыворотке и асцитической жидкости [6].
Была высказана мысль о том, что преимущественно провоспалительный ответ Th–1 в период имплантации связан со спонтанными выкидышами [7]. Тяжелый СГЯ может быть назван состоянием, наиболее вероятным исходом которого является повышенный риск выкидыша.
Типичные взаимодействия. Взаимосвязь СГЯ и неблагоприятного исхода беременности объясняется общими для них факторами риска. Пациентки с синдромом поликистозных яичников с большей вероятностью дают гиперреакцию на гонадотропную стимуляцию, что включает их в группу повышенного риска развития СГЯ [8]. Также у них последующее вспомогательное репродуктивное лечение без использования агонистов гонадотропин–рилизинг гормона (АГТРГ) может оказаться неэффективным [9]. Повышенный риск выкидышей у женщин с синдромом поликистозных яичников связывали с гиперсекрецией лютеинизирующего гормона, которая может быть скорректирована применением АГТРГ для подавления гипофиза [9], а не с повышенным риском СГЯ.
Было проведено сравнительное исследование 332 циклов у женщин с нормальной морфологией яичников и 97 циклов у женщин. получающих АГТРГ в рамках терапии и имеющих поликистозно измененные яичники без клинических проявлений, но подтвержденные при УЗИ [10]. В группе с измененной морфологией яичников СГЯ развивался чаще (10,3 vs 0,3%), но различий в риске выкидышей не было (6,9 vs 11,1%).
Возможно, у некоторых женщин есть генетически определенная склонность к развитию и СГЯ, и неблагоприятногоакушерского исхода из–за отклонений в цитокиновом профиле, влекущем изменения в выработке цитокинов и балансе невоспалительных и воспалительных цитокинов. Генный полиморфизм был описан для гена ФНО–a, некоторые аллели которого связаны с повышенной экспрессией этого провоспалительного цитокина [11]. Преобладание аллели 1 ФНО может объяснить увеличенную экспрессию м–РНК ФНО–a при пре–эклампсии [11]. Уровень ФНО–a в сыворотке и асцитической жидкости у женщин с СГЯ повышался [6], но преобладание генного полиморфизма ФНО–a среди женщин с СГЯ не изучалось.
СГЯ с началом во второй половине лютеиновой фазы («поздний» СГЯ) характеризуется выделением человеческого хорионического гонадотропина имплантировавшимся зародышем и связан с зачатием [12]. Уровень человеческого хорионического гонадотропина при многоплодной беременности выше, чем при одноплодной, что объясняет большую частоту возникновения позднего СГЯ, чем раннего СГЯ или его отсутствия у подобных женщин. Более частое возникновение многоплодной беременности – еще одна причина для ожидания неблагоприятного исхода при наличии осложнения в виде СГЯ, чем при его отсутствии. Многоплодные беременности находятся в группе максимального риска по развитию преждевременных родов и низкого веса при рождении по сравнению с одноплодными [13].
Исследования исходов беременностей. Очевидно, что есть теоретические обоснования для наличия связи между СГЯ и неблагоприятным исходом беременности. Однако количество литературы по этой теме ограничено и невозможно сделать четкого заключения. В дополнение к исследованию Abramov и соавт. [3], два других [8,14] посвящены изучению частоты выкидышей при in vitro фертильных циклах, осложненных СГЯ. И только в одном из них сравниваются циклы с СГЯ и без него (контрольная группа). Chen и соавт. [14] не обнаружили значимых различий в частоте выкидышей между циклами с СГЯ и без него (4 из 15 (26,7%) vs 19 из 110 (17,2%) соответственно). MacDougall и соавт. [8] доложили о 4 случаях выкидыша из 14 (28,6%) in vitro беременностей, осложненных СГЯ. Данные о беременностях одного срока без СГЯ были получены только Caspi и соавт. [15], которые отметили более высокий уровень выкидышей в ХГТ–циклах с СГЯ (10 из 29 (34,5%) vs 20 из 114 (17,5%) соответственно). В двух других исследованиях [16,17] изучали частоту выкидышей у пациенток с СГЯ после терапии гонадотропином. Schenker и Weinstein [16] сообщили об уровне выкидышей 40% (4 из 10), а Rabau и соавт. [17] – о 25% (1 из 4). Достоин внимания тот факт, что большинство этих исследований не заявляют уровень выкидышей в качестве определяющей первичного исхода. Все эти исследования, кроме двух, недостаточно контролированы и за исключением Abramov и соавт. [3] представляют данные, полученные на малом количестве пациентов. С 1 января 1995 г. по 30 сентября 1998 г. службой искусственного оплодотворения Бристольского университета была произведена 41 беременность, осложнившаяся умеренным или тяжелым СГЯ. Частота выкидышей значительно не различалась между этой группой и контрольной, состоящей из 501 беременности в результате вспомогательных методов у женщин моложе 40 лет без гидросальпинга и СГЯ. Количество самопроизвольной гибели плода значительно не различалось между двумя группами (табл. 1).
В литературе не обнаружено ни одного исследования, кроме Abramov и соавт., описывающих перинатальный исход in vitro беременностей, осложненных СГЯ. В нашем собственном центре мы параллельно обследовали 36 родоразрешений осложненных СГЯ беременностей и 546 – не осложненных (женщины были моложе 40 лет). В группе с СГЯ чаще встречалась многоплодная беременность и преждевременные роды, но различия не были статистически достоверными (табл. 2).
Медиана веса новорожденных от матерей с СГЯ была значительно ниже по сравнению с контролем, но в случае одноплодной беременности разница не была значимой.
Хотя данные Abramov и соавт. [2,3] показывают связь между СГЯ и выкидышами, они не провели сравнения с израильскими данными о частоте выкидышей при беременностях без СГЯ. Риск выкидыша у их пациенток выше по сравнению с общей in vitro популяцией из разных стран в разные временные промежутки за последнее десятилетие. Однако такие факторы, как существующее предубеждение, возраст пациентки, критерии для диагностики беременности, наличие синдрома поликистозных яичников и случаи многоплодной беременности, затрудняют оценку их данных из–за отсутствия равнозначной контрольной группы. Единственное исследование, изучавшее in vitro беременности и включившее контрольную группу [14], не обнаружило значительных различий в частоте выкидышей между циклами с и без СГЯ, что согласуется с нашими данными. Различия между результатами нашего контролируемого исследования и исследования Abramov и соавт. [3] могут быть связаны с большей частотой многоплодной беременности или, возможно, большей тяжестью СГЯ в группе Abramov. Наконец, большая частота низкого веса новорожденных и преждевременных родов у женщин с СГЯ в нашем исследовании могла быть связана с большим количеством многоплодных беременностей в этой группе.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
