89727 (678503), страница 4

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 4)

- 20 -

гепатоцитами из крови воротной вены и поступает в переферическую

циркуляцию, так что при физиологических условиях концентрация

желчных кислот в переферической крови составляет 120-200 мкг/дл

(3-5 мкмоль/л), что очень низко.Циркулирующие в переферической

крови желчные кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5

мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты экстра­гирует с высокой эффективностью и выделяет с желчью.Таким спосо­бом запас желчных кислот сохраняется посредством кишечной экс­тракции и секреции в желчь (рис.34.7)(14).

Синтез желчных кислот.

В печени происходит синтез первичных желчных кислот (холевая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного холестери­на.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в 7а-гидроксилирова­нии холестерина при воздействии расположенной в микросомах холес­терин-7а-гидроксилазы.Это ферментативное 7а-гидроксилирование хо­лестерина является шагом, определяющим скорость биосинтеза желч­ных кислот, активность фермента холестерин-7а-гидроксилазы регу­лируется количеством желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной вены, посредством торможения по принципу обратной связи.Последующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолес­тен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилирования пос­редством расположенной в эндоплазматическом ретикулуме 12а-гид­роксилазы происходит синтез холевой кислоты.После прохождения этого места разветвления в цитозоле происходит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в 3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стероидном ядре заканчиваются, при­чем две гидроксигруппы являются предступенями для хенодезоксихо­левой кислоты или три гидроксигруппы являются предступенями холе­вой кислоты в стероидном ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты (детали биосинтеза см. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).

Конъюгация желчных кислот в печени.

В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъюгируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении 3:1.Возможно

- 21 -

также сульфатирование (65), глюкуронирование (2) и глюкозирование

желчных кислот (55) в печени человека (рис.34.9).При помощи этих

конъюгаций повышается растворимость желчных кислот.Выделяемые с

желчью желчные кислоты в кишечнике подвергаются, если они всасы­ваются неизмененными, дальнейшему метаболизму при помощи бактери­альных ферментов.

Интерстициальное всасывание и бактериальный метаболизм желчных кислот.

Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгированные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти желчные кислоты не диссоциируют.Поскольку в просвете верхней тонкой кишки значе­ние рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения рК для свободных не­конъюгированных желчных кислот составляют от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъюгированных желчных кислот, в особеннос­ти, полярных таурин-конъюгированных желчных кислот и тригидрокси­лированных желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и посредством активного транспорта в терминальном отделе подвздош­ной кишки.

Желчные кислоты, которые поступают в слепую кишку, подверга­ются воздействию бактериальных ферментов.Под действием этих фер­ментов происходит деконъюгация глицин- и тауринкоагулированных желчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к 7а-дегидрогенизиро­ванию желчных кислот.Вследствие бактериального 7а-дегидроксилиро­вания из первичных желчных кислот, холевых и хенодезоксихолевых кислот приводит к 7-кетолитохолевой кислоте, которая в печени превращается в третичную желчную кислоту, уродезоксихолевую кис­лоту (рис.34.8)

Транспорт желчных кислот в воротную вену. Резорбируемые в кишечнике желчные кислоты вскоре исключитель-

но кровью воротной вены переводятся в печень. В крови желчные

кислоты транспортируются главным образом с альбумином, а также

будучи связанным с ЛПВП. Концентрация желчных кислот в крови во­ротной вены составляет 800 мкг/л (20 мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чем в периферической крови. После еды концентрация желчных кислот в крови воротной вены повышается от 2 до 6 раз.

- 22 -

Поглощение желчных кислот или секреция печенью

Гепатоцеллюлярное поглощение желчных кислот из синусоидальной крови исключительно эффективно, поскольку при одноразовом пассаже крови более чем 80% желчных кислот экстрагируется из портальной крови гепатоцитами. Поглощение желчных кислот представляет собой осуществляемый переносчиком, зависимый от натрия транспорт, кото­рый определяется активностью Nа 5+ 0, К 5+ 0 - АТФазы и управляется кине-

тикой Михаэлиса-Ментена. При этом максимальная скорость поглощея

(V 4max 0) печенью желчных кислот больше, чем транспортный максимум

(Т 4m 0) желчной экскреции (см.рис. 34.2).

После коньюгации желчных кислот в гепатоцитах происходит сек­реция желчных кислот в желчные канальцы. Секреция желчных кислот в желчные канальцы также осуществляется с помощью переносчика, хотя и независимого от натрия, причем физиологический внутрикле­точный отрицательный мембранный потенциал предоставляет необходи­мую силу для канальцевой экскреции ионов желчных кислот в желчные канальцы (58)(см.рис.34.2). Рецепторные и транспортные белки ге­патоцитов для поглощения, внутриклеточного транспорта и секреции желчных кислот в желчь частично охарактеризованы (11).

Образование желчи.

Желчь представляет собой водный раствор желчных кислот, хо­лестерина, фосфолипидов, билирубина и неорганических электроли­тов. Образование жнлчи производится посредством гепатоцитов, при­чем желчные канальцы изменяют концентрацию и состав желчи. По это причине различают гепатоцитарное образование желчи и канальцевые образование желчи.

Гепатоцитарный поток желчи.

При гепатоцитарной секреции желчи в желчные канальцы можно различать зависимый от желчных кислот поток желчи и независимый от желчных кислот поток желчи. Это различие получается из линей­ного соотношения между гепатоцитарной секрецией желчных кислот и потоком желчи. Также если гепатоциты больше не выделяют желчных кислот, еще происходит поток желчи в желчные канальцы, так назы­ваемый независимый от желчных кислот гепатоцитарный поток желчи. У людей образуется около 11 каналикулярной желчи на 1 мкмоль вы­деляемых желчных кислот. Поскольку при интактной энтерогепатичес-

- 23 -

кой циркуляции выделяется около 15 мкмолей желчных кислот в мину­ту, это обозначаетзависимый от желчных кислот каналикулярный по­ток желчи, равный примерно 225 мл/сутки. Поскольку независимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи составляет в то же вре­мя около 225 мл/сут и дуктулярная секреция покрывает 150 мл/день, у людей ежедневно вырабатывается около 600 мл желчи (рис.34.10)(77).

Зависимые от желчных кислот каналикулярное образование желчи происходит таким образом, что желчные кислоты путем активного транспорта выделяют в качестве анионов через мембрану желчного канальца в каналец. Для выравнивания осмотического равновесия и для достижения электронейтральности в желчный каналец поставляют­ся вода и ионы натрия, через межклеточные "тесные соединения" в желчный каналец (см.рис.34.2). С транспортом желчных кислот в желчные канальцы связан транспорт лецитина и холестерина в желчь, но не транспорт билирубина. Независимый от желчных кислот канали­кулярный поток желчи, вероятно, происходит при помощи опосредуе­мого Nа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азой Nа 5+ 0-транспорта и стимулируется фенобарбита-

лом. Он примерно равен зависимому от желчных кислот каналикуляр­ному образованию желчи.

Поток желчи в ходах.

В желчных ходах происходит секреция и/или резорбция неоргани­ческих электролитов и воды, причем гормон секретин ответственен за секрецию в ходах. Примерно 30% основного потока желчи относит­ся к секреции желчи в ходах.

Нарушение метаболизма желчных кислот при заболеваниях печени

Циркулирующие в кишечно-печеночном круге желчные кислоты выполняют важные функции (табл.34.3). Из этих главных функ­ций происходят клинические последствия, причем при заболева­ниях печени происходят нарушения в метаболизме желчных кис­лот (31).Болезни печени могут приводить к нарушениям синте­за, конъюгации и желчной секреции желчных кислот, а также к нарушениям поглощения желчных кислот из воротной вены.

Нарушения биосинтеза желчных кислот наиболее выражены при циррозе печени (52).При циррозе печени наблюдается уменьшенное образование холевой кислоты вследствие понижения активности 12а-гидроксилазы при биосинтезе холевой кислоты в

- 24 -

печени.Понижение интенсивности биосинтеза холевой кислоты

приводит к понижению запаса холевой кислоты у больных с цир­розом печени.Поскольку бактериальное 7а-дегидроксилирование холевой кислоты в дезоксихолевую при циррозе печени наруше­но, то при циррозе печени наблюдается также уменьшение запа­са дезоксихолевой кислоты.Хотя при циррозе печени биосинтез хенодезоксихолевой кислоты протекает без повреждений, общий запас желчных кислот вследствие уменьшения синтеза холевой кислоты уменьшается наполовину.Вследствие уменьшения запаса желчных кислот имеет место уменьшение концентрации желчных кислот в тонком кишечнике при приеме пищи.Таким образом, ре­зорбция жирорастворимых витаминов и жиров нарушается, по этой причине при циррозе печени имеют место куриная слепота (недостаток вит.А), остеомаляция (недостаток витамина Д), нарушения свертывания крови (недостаток вит.К) и стеаторрея.

Конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином в норме происходит при соотношении 3:1 (52).При тя­желом гепатите конъюгация холевой кислоты с глицином пониже­на, так что определение скорости этой конъюгации предлага­лось в качестве прогностического теста для течения острого гепатита.Напротив, сульфатирование желчных кислот при забо­леваниях печени не уменьшается, поскольку активности суль­фотрансфераз желчных кислот в пунктатах у больных с легкими повреждениями печеночной паренхимы или у больных с тяжелым лостазом примерно равны (50).В отличие от сульфатирования, ферментативное глюкуронирование желчных кислот при циррозе печени по сравнению с нормой понижено, как показали измере­ния активности УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот в ткани печени при различных заболеваниях печени (56).Также билирубин в печни человека конкурентно тормозит глюкурониро­вание желчных кислот (53). То, что все же при холестазе у человека наблюдается повышенное выделение глюкуронидов желч­ных кислот в моче, можно объяснить глюкуронированием желчных кислот в почках человека (56).

При заболеваниях печени, в особенности при циррозе пече­ни, может быть нарушена секреция желчных кислот (14, 37). Уменьшение секреции желчных кислот при циррозе печени приво­дит к упомянутой стеаторрее и к уменьшению резорбции жиро­растворимых витаминов с соответствующим синдромом недоста­точности.

- 25 -

Печеночное поглощение желчных кислот при заболеваниях печени также нарушено. В то время как у здоровых печень экс­трагирует около 85% коньюгированных тригидроксилированных желчных кислот и 60-70% коньюгированных дигидрооксилирован­ных желчных кислот из крови воротной вены, при заболеваниях печени вследствие внепеченочного или внутрипеченочного пор­тосистемного шунта кровотока, вследствие уменьшенной способ­ности гепатоцитов поглощать желчные кислоты из крови и вследствие рефлекса желчных кислот из желчи в кровь имеет место повышение концентрации желчных кислот из крови. Это явление используется в диагностических целях, поскольку по­вышение концентрации желчных кислот в сыворотке представляет собой чувствительный параметр для распознавания заболеваний печени.

Метаболизм желчных кислот и холестаз.

Холестаз можно определить как нарушение секреции желчи, причем каждая стадия секреции, начиная от образования желчи в мембране желчного канальца гепатоцитов (внутрипеченочный холестаз) до выделения желчи через сосочек двенадцатиперс­тной кишки (внепеченочный холестаз).Следствием холестаза яв­ляется повышенная концентрация желчных кислот в гепатоцитах с торможением по принципу обратной связи ферментов, опреде­ляющих биосинтез желчных кислот, то есть холестерин-7а-гид­роксилазы.Это приводит к уменьшению биосинтеза желчных кис­лот.Посредством повышения внутрипеченочной концентрации желчных кислот, при холестазе желчные кислоты применяются в качестве субстратов для сульфатирования, глюкуронирования и гидроксилирования.При этом образуются не только сульфатиро­ванные и глюкуронированные желчные кислоты, а также 1- и 6-гидроксилированные желчные кислоты в печени при холестазе (1).

Наблюдаемые при холестазе повышенные внутрипеченочные концентрации желчых кислот, в особенности дегидроксилирован­ные желчные кислоты, как хенодезоксихолевые кислоты, могут разрушать гепатоциты в качестве детергентов.Они могут изме­нять состав плазматических мембран гепатоцитов, а также на­рушать биотрансформацию эндогенных субстратов (желчных кис­лот холестерина) и экзогенных веществ (медикаменты), напри­мер, посредством торможения цитохрома Р450 (67,68,76).Таким

- 26 -

же образом внутрипеченочное повышение концентраций желчных

кислот может усиливать холестаз в форме порочного круга.

Метаболизм билирубина.

При физиологических условиях концентрация билирубина в плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50 мкМоль/л), то клинически это проявляется в форме желтухи склер, слизистых оболочек и кожи.

Билирубин происходит из ферментативного разрушения ге­моглобина или гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, ка­талаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После ферментативного освобождения гема из гемоглобина или гемопротеинов посредс­твом микросомальных гемоксигеназ в мембране цитоплазматичес­кого ретикулума посредством активирования кислорода при воз­действии НАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование а-гидрокси-гема, причем активированный кислород воздействует на а-метиновые мостики циклического тетрапиррола.Благодаря этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с желе-

зом.После гидролиза комплекса биливердина с железом на железо

Характеристики

Список файлов реферата