Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 5)

Отложения PrP^Sc, как и спонгиоформные и другие изменения мозга, часто топографически довольно ограничены и носят локальный характер, что обнаруживается только при тщатель­ном морфологическом исследовании. В ряде семейных случаев БКЯ изменения более выражены в базальных ядрах и мозжечке, где выявляются куру-бляшки, содержащие PrP^Sc, при отсутст­вии в других отделах мозга изменений, характерных для прионных заболеваний.

Куру. Этот вариант прионных заболеваний человека связан с традицией каннибализма в племени Форе в восточном наго­рье Папуа Новой Гвинеи. Ведущим клиниче­ским проявлением куру является прогрессирующая дисфунк­ция мозжечка и поэтому неудивительно, что атрофия мозжечка, преимущественно червя, была единственным проявлением забо­левания, обнаруженным при макроскопическом исследовании мозга в таких случаях.

Микроскопически наиболее выраженные изменения также локализуются в мозжечке. Они выражаются в утрате нейронов зернистого слоя, а также грушевидных нейронов (клетки Пуркинье), в веретенообразном набухании проксимальных отделов аксонов многих оставшихся клеток Пуркинье ("торпеды") и интенсивном глиозе с пролиферацией глии Бергмана.

Синдром Герстманна-Штреусслера-Шеинкера (СГШШ). СГШШ представляет собой доминантно наследуемую форму прионного заболевания, клинически проявляющуюся прогрессирую­щей спинно-мозжечковой атаксией с деменцией, развитие ко­торой обусловлено мутацией в гене PRNP.

Наиболее характерным морфологическим признаком СГШШ является отложение мультицентрических амилоидных бляшек практически во всех отделах мозга, но наиболее многочислен­ны они в мозжечке, где располагаются преимущественно в мо­лекулярном и зернистом слоях коры; в меньших количествах они обнаруживаются в белом веществе мозжечка, в коре полу­шарий большого мозга и базальных ядрах. Мультицентрические бляшки при СГШШ представлены крупными центрально рас­положенными массами амилоида, вокруг которых имеются бо­лее мелкие дополнительные отложения. Куру-подобные (моно­центрические) амилоидные бляшки, характерные для куру и спорадической БКЯ, также могут выявляться при СГШШ.

Наряду с многочисленными амилоидными бляшками для СГШШ характерны изменения мозжечка, что выявляется уже при его макроскопическом исследовании в виде выраженной ат­рофии. Микроскопически особенно характерна дегенерация зуб­чатого ядра, сочетающаяся с гибелью нейронов и распростра­ненным астроглиозом.

Фатальная семейная инсомния (ФСИ). При ФСИ, представ­ляющей собой доминантно наследуемую форму прионного за­болевания, наиболее выраженные морфологические изменения развиваются в вентральном и дорсомедиальном ядрах таламуса, где погибает более 50% нейронов и развивается реактивный астроцитоз. Спонгиоформные изменения в указанных отделах таламуса также могут выявляться, но на первый план выступают дегенеративные изменения нейронов таламуса, выраженный астроглиоз в сочетании с отложением PrP^Sc при отсутствии спонгиоза. В других отделах таламуса, а также в коре большого мозга и мозжечка выпадения нейронов и глиоз значительно менее выражены. Из­менения в коре большого мозга минимальны. Они выражаются в виде небольшой очаговой пролиферации астроцитарной глии. Лишь в одном случае были выявлены слабовыраженные спонгиоформные изменения, преимущественно во II и IV слоях коры. | В мозжечке отмечаются веретенообразное набухание аксонов на их отдельных участках ("торпеды") многих клеток Пуркинье и гибель небольшого числа клеток Пуркинье и клеток-зерен. Амилоидные бляшки отсутствуют. Отмечается утрата нейронов в нижней оливе более чем на 50%.

Установлено, что при ФСИ, несмотря на отсутствие выраженных морфологических изменений в различных областях мозга, иммуноцитохимически выявляется распространенное отложение патологической изоформы PrP^Sc, устойчивой к протеазе. Это согласуется с гипотезой, что накопление PrP^Sc предшествует раз­витию морфологических изменений мозга и является причиной нарушения функции нейронов.

***

Расширение клинического спектра прионных болезней чело­века произошло благодаря достижениям в области молекулярной генетики и нейрохимии прионных заболеваний. Эти достижения в свою очередь сопровождались более детальным изучением пато­генетических механизмов и структурных изменений, развиваю­щихся в ЦНС при различных формах этих заболеваний. Совре­менные методы исследования, особенно иммуноцитохимические, позволили выявить более широкий спектр изменений в ЦНС, чем это было описано ранее, до открытия отложений PrP^Sc, в классических работах по патоморфологии прионных заболева­ний. Эти данные важны при дифференциальной диагностике прионных болезней человека и других нейродегенеративных за­болеваний. Оказалось, что спектр иммуноокрашивания, отра­жающий отложение PrP^Sc в ткани мозга, характеризуется такой же вариабельностью, как и спектр морфологических измене­ний, описанных в классических публикациях. Поэтому для ус­тановления закономерностей локализации PrP^Sc при разных прионных болезнях необходимо исследовать важнейшие отде­лы мозга - участки коры большого мозга из лобной, теменной, височной и затылочной долей, а также базальных ядер, таламуса, гипоталамуса, ствола мозга и мозжечка. Дальнейшие перспективы связывают с эксперименталь­ным воспроизведением прионных заболеваний у трансгенных животных, что позволит детально исследовать эволюцию струк­турных изменений в ЦНС при различных формах прионных бо­лезней, а также изучить взаимоотношения между морфологиче­скими изменениями и отложениями PrP^Sc в ткани мозга. Таким образом, иммуноцитохимия стала важнейшим инструментом, рас­ширяющим наше понимание основных патологических процес­сов, развивающихся в головном мозге при прионных заболева­ниях человека. При установлении закономерностей изменений и локализации отложений PrP^Sc, возможно, будет найден ключ к пониманию патогенеза этого заболевания.

Значительное сходство патологической картины мозга при прионных заболеваниях человека и при болезни Альцгеймера указывает на существование общих механизмов, приводящих к изменениям нейронов и их гибели при этих неизлечимых забо­леваниях. Оба заболевания чаще развиваются как спорадиче­ские формы, а в семейных случаях заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и обусловлено специфически­ми генетическими мутациями. Утрата нейронов и реактивный глиоз отмечаются в ЦНС при обоих заболеваниях. Установлен общий механизм формирования и эволюции амилоидных бля­шек в мозге при болезни Альцгеймера и прионных заболеваниях, в котором принимают участие отростки нейронов, микроглиальные клетки и отростки астроцитов. Одна­ко между этими заболеваниями имеются и различия. В первую очередь это характер белка, входящего в состав амилоидных бля­шек. Кроме того, изменения нейрофибрилл, являющиеся наибо­лее распространенной формой патологии нейронов при болезни Альцгеймера, очень редко наблюдаются при прионных заболе­ваниях. В противоположность прионным заболеваниям, при болезни Альцгеймера отсутствуют доказательства трансмиссивности. Все это свидетельствует о том, что перспективным на­правлением исследований прионных болезней человека является сопоставительный анализ изменений, развивающихся в ЦНС при других заболеваниях, относящихся к нейродегенеративным.

ИЗУЧЕНИЕ ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

В последние годы интерес к прионным болезням в мире рез­ко возрос в связи с эпидемией ГЭКРС в Англии. В этот период, в основном в Англии, зарегистрировано 23 спорадических на­блюдения нового варианта БКЯ, дебют которой отмечался в молодом возрасте, что нетипично для этого заболевания, причем при патогистологическом исследовании мозга умерших больных были выявлены изменения, сходные с таковыми при ГЭКРС. Это позволило высказать предположение о возможности заражения людей через продукты, производимые из мяса этих животных.

Ситуация еще больше обострилась в связи с тем, что в по­следние годы появились прецеденты прорыва существующих для прионов видовых барьеров. Так, прионные заболевания стали регистрироваться у животных, у которых в обычных условиях эта патология не наблюдается (кошки, а также некоторые жи­вотные, содержащиеся в неволе в зоопарке), что связывается с кормлением их продуктами, приготовленными из тканей жи­вотных - традиционных носителей этого инфекционного белка (овцы, козы).

И наконец, в самое последнее время появились сообщения об идентичности прионов, выделенных от больных с новым ва­риантом БКЯ и от коров с трансмиссивной спонгиоформной энцефалопатией. Эти работы были проведены в рамках Нацио­нального проекта наблюдения за БКЯ, который был создан в Ве­ликобритании в 1990 г. для оценки возможных влияний спонгио­формной энцефалопатии крупного рогатого скота на здоровье человека.

Приведенные данные свидетельствуют о реальной возмож­ности заражения людей прионами при употреблении в пищу мясных продуктов, полученных из пораженных этими возбуди­телями животных.

До сих пор пересматривается терминология этих заболева­ний. Термин "спонгиоформная энцефалопатия" неадекватен, поскольку, например, у больных с ФСИ этот признак выражен минимально. Термин "трансмиссивная энцефалопатия" также проблематичен из-за сложности демонстрации трансмиссивности. Термин "прионные болезни" наиболее приемлем, поскольку включает в себя уникальные особенности этих болезней и цен­тральную роль прионов в их патогенезе, которая тем не менее может быть разной при спорадических, трансмиссивных и на­следственных формах.

Прогресс в понимании природы прионных заболеваний че­ловека связан с изучением возможности их передачи животным и с обнаружением прионного белка в результате молекулярного клонирования его гена PRNP, который картирован на коротком плече хромосомы 20, а также с созданием трансгенных мышей, экспрессирующих включенный в их геном (вместо собственного) мутировавший PrP ген. Патологическая изоформа прионного белка (PrP^Sc) отличается от нормальной (PrP^C) своей высокой резистентностью к расщеплению протеазой К, нерастворимо­стью после очищающей экстракции, способностью накапливать­ся во вторичных лизосомах, посттрансляционным синтезом и обогащением во время процесса выделения прионного инфек­ционного начала. При этом PrP^Sc образуется путем конформации PrP^C хозяина.

В настоящее время считается, что прионные заболевания воз­никают в результате накопления PrP^Sc, а не подавления функ­ции PrP^C. Первично PrP^Sc накапливается в клетке, где откла­дывается в цитоплазматических пузырьках, многие из которых являются вторичными лизосомами. В последующем этот про­теин высвобождается во внеклеточное пространство и отклады­вается в амилоидных бляшках.

С углублением понимания этиологии классических прион­ных болезней человека (БКЯ, куру и СГШШ) в настоящее вре­мя считается целесообразным их разделение на спорадические, приобретенные и наследственные (тaбл.2). При этом они рассматриваются как клинико-патологические синдромы в рамках, по-видимому, более широкого спектра заболеваний. Свидетельством этому являются описание в последние годы не только фатальной семейной инсомнии, но и некоторых вариантов БКЯ и СГШШ, характеризующихся оп­ределенными мутациями гена прионного белка.

Таблица 2. Типы прионных болезней человека с учетом причины их возникновения
Типы	Клинический синдром	Причина заболевания
Спорадические	БКЯ Атипичная БКЯ	Возможно, соматиче­ская мутация PRNP или спонтанная кон­версия PrPC в PrPSc
Приобретенные(инфекционные)	Куру Ятрогенная БКЯ Новый вариант БКЯ	Каннибализм Инокуляция Алиментарный путь
Наследственные	Наследственная БКЯ СГШШ ФСИ Различные атипичные деменции	Мутации PRNP

Так, описаны семьи с наследственными прионными заболева­ниями, в которых отмечался выраженный фенотипический поли­морфизм, напоминающие БКЯ и СГШШ, равно, как были слу­чаи, не имеющие сходства с БКЯ и СГШШ. В литературе приведены наблюдения, идентифицированные пу­тем анализа PRNP-гена, которые были атипичны не только кли­нически, но и морфологически, поскольку в них полностью отсутствовали классические патогистологические признаки прионных болезней. В отдельных семейных слу­чаях БКЯ обращается внимание на их клиническое сходство с рядом нейродегенеративных заболеваний, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, лобная дегенерация неальцгеймеровского типа, боковой амиотрофический склероз с деменцией. Следует отметить, что в последние годы в литературе сложилось мнение о целесообразности обозначения семейных случаев прионных болезней как наследственных с под­разделением их в зависимости от характера мутации PRNP-гена. К настоящему времени обнаружено более 20 мутаций PRNP, достоверно связанных с врожденными прионными заболеваниями.

Характеристики

Список файлов реферата