88744 (677677), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Таким чином, проводячи аналогію з хронічним гепатитом, можна очі­кувати, що недостатня активність клітинної ланки імунного захисту слугує причиною хронізації запалення з переважанням процесів проліферації.

Фіброгенез в тканині підшлункової залози значною мірою зумовлений активацією зірчастих панкреатичних клітин. Ця субпопуляція резидентних тканинних макрофагів синтезує і секретує TGF-α і TGF-β₁ (трансформуючі фактори росту), а також PDGF, які в свою чергу стимулюють синтез кола­гену і фібронектину міофібробластами.

Ланцюг подій в цьому разі представлений таким чином: гостре пошко­дження чи атрофія ацинарної паренхіми призводить до підвищення продукції факторів росту зірчастими клітинами (в першу чергу TGF-β₁, панкреатична експресія якого розглядається в якості ключової ланки фіброгенезу), що сприяє синтезу екстрацелюлярного матриксу (колагену, фібронектину) міофібробластами і обумовлює в результаті аномальну проліферацію і фіброзну трансформацію тканини залози.

Необхідно відзначити, що ця спрощена схема патогенезу є загальною для всіх форм хронічного панкреатиту не залежно від етіології. Але зміна акцентів в патогенезі пошкодження підшлункової залози при хронічному запаленні не повністю відкидає роль медіаторів гострого панкреатиту. Зокрема, при хронічному панкреатиті встановлена підвищена експресія ІЛ-8 у тканині залозі, що може вказувати на значення продуктів поліморфно-ядерних лейкоцитів у патогенезі визначених етапів хронічного запалення.

СПАДКОВИЙ ПАНКРЕАТИТ

Вперше спадковий панкреатит описали M.W.Comfort та A.G.Steinberg у 1952 році. Вони відзначили, що спадковий панкреатит має аутосомно-домінантний тип успадкування з неповною пенетрантністю. В подальшому було встановлено, що пенетрантність складає близько 80 %, тобто клінічні прояви виникають у 80 % осіб із зміненою спадковістю.

До цього часу описано близько 100 сімей і більше 600 пацієнтів, що страждають спадковим панкреатитом. Більшість із них проживають в країнах Північної Америки та Європи, але сім’ї зі спадковим панкреатитом описані на всіх континентах.

Цьому можна знайти два пояснення. З одного боку, в Північній Амери­ці та Європі значно ліпше поставлена діагностика спадкового панкреатиту. З іншого – існують дані про расові особливості захворювання спадковим пан­креатитом. Зокрема, дослідження американських вчених свідчать, що переважна більшість пацієнтів відносяться до білої раси, тоді як представни­ки чорної раси та корінні жителі Америки хворіли спадковим панкреатитом дуже рідко.

Початок захворювання у 80 % хворих припадає на вік до 20 років. Спостерігається два піка виникнення спадкового панкреатиту: в 10-12 років та близько 17 років. Другий пік, імовірно, пов’язаний з початком вживання алкоголю. Тим не менше, початок спадкового панкреатиту коливається в дуже широких межах – від дитячого до старечого віку.

В більшості сімей спостерігається рівне співвідношення хворих чо­ловічої та жіночої статі. Найбільш частими клінічними ознаками хвороби є біль у животі (практично у 100 % пацієнтів), нудота і блювота, які зустрічаються приблизно у 80 % випадків нападів гострого спадкового панкреатиту.

Тривалість нападу складає близько 3-5 днів, інтервал між рецидивами – від кількох місяців до кількох років. Клінічна картина не відрізняється від гострого панкреатиту іншої етіології. Часто при спадковому панкреатиті в панкреатичних протоках знаходять камені (близько 50 % хворих). Крім того, при спадковому панкреатиті нерідко виявляють амінокислоти в сечі – аміно­ацидурію. Частіше всього виявляють цистин, лізин та аргінін.

Найбільш типовими ускладненнями спадкового панкреатиту є маль­абсорбція, яка спостерігається в 10-15 % хворих (розвивається пізно, в серед­ньому через 33 роки від початку хворобу), а також цукровий діабет, який зустрічається у 10-25 % пацієнтів. Набагато частіше зустрічаються пору­шення толерантності до вуглеводів (40 %), псевдокісти, які виникають значно частіше, ніж при панкреатиті іншої етіології (5-10 %), а також рак підшлункової залози.

Традиційно діагноз спадкового панкреатиту базувався перш за все на виключенні основних етіологічних факторів, зокрема, зловживання алкого­лем та наявність жовчних каменів, а також на виключенні гіперліпідемії, в першу чергу І, ІІ і ІV типів, при яких панкреатит виникає в 15-40 % випадків, гіперпаратиреоїдизму, при якому у 10-15 % хворих спостерігається пошко­дження підшлункової залози, дефіциту α₁-антитрипсину або іншого спадкового захворювання підшлункової залози. Крім того, має значення ранній початок хвороби (в дитячому віці), обтяжений сімейний анамнез і наявність крупних округлих каменів у протоках підшлункової залози.

Те, що при цьому захворюванні дуже часто знаходять кальцифікати в протоках підшлункової залози та зміни самих протоків, визначив одну з найбільш ранніх теорій спадкового панкреатиту – теорію спадкової патоло­гії протоків. Більш пізньою теорією є думка про те, що причина спадкового панкреатиту полягає в дефіциті антиоксидантів. Зокрема, у хворих спад­ковим панкреатитом відзначене зниження рівня вітаміну Е, селену й актив­ності глутатіонпероксидази і підвищення активності супероксиддисмутази, що може призводити до накопичення вільних радикалів кисню в клітинах. Найбільш пізнім підходом є думка про те, що спадковий панкреатит пов’язаний з генною мутацією одного з панкреатичних ферментів.

Кардинальна зміна у розумінні суті виникненні спадкового панкре­атиту виникла у 1996 році, коли одночасно в США D.C.Whitcomb і Франції L.Le Bodic провели ретельне генетичне дослідження, яке було засноване на виявленні зчеплення між успадкуванням панкреатиту і тих чи інших маркерів відомих локусів хромосом або мікросателітів. Таким чином, була виявлена ділянка в довгому плечі 7-ї хромосоми, в якому мікросателіт успадковувався так само, як і сама хвороба. Це стало підставою для припущення того, що в цій ділянці хромосоми знаходиться ген, мутація якого приводить до виник­нення спадкового панкреатиту.

Наступним кроком було встановлення нуклеотидної послідовності в цій ділянці 7-ї хромосоми. В цій зоні знаходиться ген регулятора транс­мембранної проникливості, при мутації якого виникає муковісцидоз. В цій ділянці знаходиться ген, що кодує рецептори Т-клітин. Було висловлено припущення, що тут-таки знаходиться ще якийсь ген, зміна якого викликає появу спадкового панкреатиту, а потім встановлено, що експресія цього гену відбувається в підшлунковій залозі. З використанням великої бази даних Інституту людського геному було виявлено, що в цій зоні знаходиться ген, що кодує трипсиногени.

І снує два основних різновиди трипсиногенів: катіонний та аніонний. Цей ген складається з п’яти окремих фрагментів – екзонів, які збираються разом лише в процесі експресії гену. Була виявлена мутація в 3-му екзоні гена катіонного трипсиногена. Суть мутації полягала в заміні гуанінової основи на аденін (CGC САС), що призводило до заміни амінокислоти аргініна на гістидин в молекулі трипсиногену і відповідно трипсину в поло­женні 117.

Трипсин займає особливе положення у великому спектрі панкреатич­них ферментів. Справа в тім, що трипсин людин володіє унікальною здат­ністю до аутоактивації та до активації практично всіх протеолітичних фер­ментів. На мал. 1 показана відома схема – каскад активації ферментів підшлункової залози. В цьому каскаді у якості ендопептидази, яка викликає відщеплення олігопептиду від трипсиногену і перетворення його в трипсин, що запускає цей каскад, може виступати або ентерокіназа щіткової облямівки тонкої кишки, як це проходить в нормі, або сам трипсин.

Мал 1. Каскад активації панкреатичних реакцій.

Ендопептидаза

Карбоксипептидаза В

Карбоксипептидаза А

Профосфоліпаза А2

Трипсиноген

Коліпаза

Трипсин

Трипсиноген

Хімотрипсиноген

Проеластаза 2

Пропротеаза Е

Проколіпаза

Протеаза Е

Прокарбоксипептидаза В

Калікреїн

Калікреїноген

Прокарбоксипептидаза А

Еластаза 2

Хімотрипсин

Фосфоліпаза А2

ПАТ

Трипсин

У підшлунковій залозі й у організмі в цілому існують ме­ханізми, які попереджують передчасну активацію панкреатич­них ферментів. Перш за все це утворення проферментів: фер­менти синтезуються в неактивній формі. Утворення і активація ферментів розділені в просторі: проферменти, які утворюються в ацинарній клітині, потрапляють в 12-палу кишку, і активація їх відбувається лише там. Ферменти знаходяться в зимогенних гранулах, які попереджують потрапляння активних чи неактив­-

них ферментів в цитоплазму клітини або протоки підшлункової залози. В ацинарній клітині є низька концентрація іонів Са²⁺, який відіграє велику роль у стабілізації активного трипсину.

У підшлунковій залозі синтезується секреторний панкреатичний інгібітор трипсину. Дуже важливим захисним механізмом є здатність панкреатичних ферментів до аутолізу, самоперетравлення. Справа в тім, що багато ферментів підшлункової залози, перш за все трипсин, здатні розщеплювати самі себе, обмежуючи процес власної активації. Крім того, в печінці утворюються білки: α₁-антитрипсин і β₂-макроглобулін, які зв’язують активні панкреатичні ферменти, якщо вони потрапляють в кров або в перитонеальну рідину.

Трипсини є досить складною молекулою, що складається з двох суб­одиниць. Сполучаючись одна з одною, ці субодиниці утворюють центр роз­пізнавання амінокислот, який знаходиться у вузькій щілині між субоди­ницями. Центр розпізнає дві амінокислоти: аргінін та лізин в молекулі субстрату, і в цьому місці трипсин розщеплює поліпептидний ланцюг.

Дві субодиниці трипсину зв’язуються між собою за допомогою одного амінокислотного ланцюга, який знаходиться на протилежній від центру розпізнавання стороні молекули. Панкреатичний інгібітор трипсину прони­кає між двома субодиницями трипсину і блокує активний центр молекули. Встановлено, що на амінокислотному ланцюгу, який з’єднує субодиниці в положенні 117, знаходиться аргінін. При аутолізі саме ця амінокислота піддається розчепленню самим трипсином та іншими трипсиноподібними ферментами. В результаті відбувається роз’єднання субодиниць і руйнування активного центру.

Таким чином, можна визначити два основних механізми, що стри­мують активацію трипсину (мал. 4). Перший – інгібітор трипсину, що блокує активний центр, але він здатний нейтралізувати лише 20 % від всієї кількості трипсину, який може утворюватись в ацинарній клітині. Другий механізм – сам трипсин та інші протеолітичні ферменти, що здатні розщеплювати молекулу трипсину в положенні 117, що призводить до втрати активності цього ферменту.

При спадковому панкреатиті аргінін в положенні 117 замінюється на гістидин, тобто на амінокислоту, яку не здатен розпізнавати і, відповідно, розщепляти активний центр молекули трипсину. Це призводить до того, що трипсин та подібні до нього ферменти втрачають контроль над власною активацією. Вони вже не здатні пригнічувати трипсиноген, активний трипсин, і єдиною ланкою захисту залишається панкреатичний інгібітор трипсину.

Таким чином, якщо при спадковому панкреатиті одночасно від­бувається активація великої кількості трипсину, кількості більшої, ніж здатен заблокувати панкреатичний інгібітор, це призводить до неконтрольованої активації трипсину. В свою чергу він активує інші ферменти панкреатичного каскаду, і це буде виявлятися у вигляді нападу гострого панкреатиту.

В останні роки вивчалася частота генетичних мутацій при захворю­ваннях підшлункової залози. Так, була досліджена велика група пацієнтів, яким проводилась ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія. Із 102 хворих у 55 (54 %) встановлений діагноз так званого ідіопатичного панкре­атиту, тобто етіологія хвороби не була з’ясована. У цих хворих досліджу­вались основні відомі генетичні мутації, як могли привести до пошкодження підшлункової залози: мутація регулятора трансмембранної проникливості, що зумовлювала виникнення муковісцидозу, мутація, що призводила до виникнення дефіциту α₁-антитрипсину, і мутація спадкового панкреатиту із зміною молекули трипсиногену в положенні 117.

Характеристики

Список файлов реферата