88198 (677105), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Это убиквитарный пептид, к синтезу ко­торого способны и многие апудоцитарные клетки, и неопластические клоны, а также различные органы плода и взрослого — сосу­ды, плацента, мозг, лёгкие, сердце, молочная железа. Поэтому, основная часть данного паракринного регулятора производится за пределами собственно паращитовидных же­лез. Именно паратиреокринин-подобный пептид, а не сам парат-гормон, как считали ранее, ответственен за большую часть случа­ев эктопической продукции гиперкальциемических регуляторов. Данный пептид име­ет 141 аминокислоту, первые 30 из которых высокогомологичны соответствующим ами­нокислотам парат-гормона и обеспечивают сходство их биологического действия.

Так как его экспрессия — не редкость при многих апудомах и иных неопластических процессах, с избытком паратирокринин-подобного пептида связывают остеопороз, со­провождающий многие злокачественные новообразования. В норме у взрослых пептид не занят регуляцией кальциевого обмена. Однако, делеция гена паратиреокринин-подобного полипептида приводит к тяжелой остеохондродисплазии и даже гибели плодов крыс. Пептид необходим для роста хондроцитов и задерживает минерализацию хря­щей. Большое значение имеет недавно от­крытый факт, что у животных и человека именно данный пептид обеспечивает транс­плацентарный перенос кальция к плоду, зах­ват кальция молочными железами и насыще­ние им грудного молока. В женском и, осо­бенно, в коровьем молоке этого пептида исключительно много. Возможно, он как-то связан и с сокращениями матки.

Интересной особенностью данного био­регулятора служит его способность подав­лять пролиферацию эпидермиса, причём изучаются его потенциальные антипсориатические свойства. В этой связи вспомним о том, что молочные ванны и грудное молоко эмпирически издавна применялись в косметологии для улучшения вида и свойств кожи. Есть сведения, что данный регулятор необхо­дим для развития волосяных фолликулов и молочных желез (Д.М. Шёбек, Г.Дж. Стрюлер,1997).

Возможно, дефицит этого пептида связан с патогенезом кожного кандидоза у больных с гипофункцией паращитовидных желез.

В дальнейшем изложении роль и функ­ции паратиреокринин-подобного пептида больше не обсуждаются.

Дополнительно, стимулирующую роль в паратироидной секреции могут играть сим­патические β-адренергические нервные воздействия и гистаминергические влияния на Н₂-рецепторы. Таким образом, регуляция паращитовидных желез осуществляется, на­сколько известно на данный момент, по парагипофизарному принципу. Впрочем, как и для гормонов, секреция которых подлежит гипоталамической регуляции, имеется циркадный ритм паращитовидной активности, со­гласно которому акрофаза секреции парат-гор­мона наступает после восьми часов вечера. Секреция парат-гормона ночью втрое выше, чем днём и, на протяжении всех суток, имеет импульсный характер. У человека не обнару­жено гипофизарных регуляторов секреции па­ращитовидных желез, но у рыб, которые не имеют отдельных паращитовидных телец, пролактин гипофиза и другой аденогипофизарный паратоподобный гиперкальциемический гор­мон выполняют функции парат-гормона. Ин­тересно, что и у человека парат-гормон и пролактин имеют общие эффекты — например, оба стимулируют активацию витамина D. Име­ются предпосылки к существованию гипоталамо-гипофизарной регуляции функций пара­щитовидных желез и у человека. Ведь паращитовидные железы и аденогипофиз близки по эмбриональному происхождению.

Благодаря вышеописанным механизмам, паращитовидные железы могут осуществлять срочные (выброс готового парат-гормона), отсроченные (синтез гормона de novo) и от­далённые (гиперплазия) аспекты реакции на гипокальциемию.

Активная форма витамина D - кальцитриол - подавляет экспрессию гена парат-гормона, реализуя дополнительную обратную связь в данной системе. Этот эффект не зависит от гиперкальциемии, вызываемой кальцитриолом. Секреция готового парат-гормона ингибируется также через α-адренорецепторы

Время полувыведения парат-гормона из плазмы крови составляет 20-30 мин. и, на­сколько известно, он не имеет существенной связанной с белками плазмы фракции. Интактный парат-гормон подвергается протеолизу в паратиреоцитах и в плазме, причём он расщепляется на короткий амино-конпевой пептид, который высокоактивен (вся био­логическая эффективность человеческого парат-гормона сосредоточена в его первых 34-х аминокислотах М-конца, а большая её часть — в первых двух аминокислотах), и бо­лее длинный неактивный карбокси-концевой пептид. По некоторым данным, может образовываться также средний пептид. Печень поглощает и разрушает нативный паратиреокринин, но не захватывает средний и С-концевой пептиды - продукты его дегра­дации.

N-концевой пептид парат-гормона имеет очень короткий срок полувыведения из цир­куляции (до 10 мин.), так как инактивируется клетками-мишенями, путём эндоцитоза, а также на 45% экскретируется с мочой. С-кон-цевой пептид паратиреокринина длительное время циркулирует в крови и в норме на 60% выводится почками. При почечной недоста­точности экскреция С-концевого пептида парат-гормона особенно сильно замедляет­ся, он накапливается в крови и создаёт лож­ное впечатление гиперпаратиреоза, которое, однако, чаше всего не равнозначно избытку биологически активного гормона. Дело в том, что многие иммунологические методы определения парат-гормона, особенно — разработанные давно, основываются на при­менении антисывороток, опознающих его средний пептид или С-конец. Такие методы определяют неактивную форму гормона в сумме с активной. При диагностике нарушений, связанных с парат-гормоном, важно использовать методы, определяющие содержание интактного гормона или же применять двойное определение — с антителами против как N-концевого, так и С-концевого пептидов. Средний и С-концевой пептиды паратиреокринина обладают определённым патофизиологическим действием и расце­нивались, отчасти - преувеличенно, как одни из важных «уремических токсинов».

Им приписывалось нейротоксическое и антигонадное действие (К. Клеемен, Ч. Клеемен,1981).

Парат-гормон (как и его аналог паратиреокринин-подобный полипептид) оба взаи­модействуют с гликопротеидным рецепто­ром на клетках-мишенях, принадлежащим к семейству, ассоциированному с G-белками. Рецептор кодируется в хромосоме 3, имеет более 400 аминокислот и гомологичен ре­цептору кальцитонина (см. выше). Пострецепторная передача от этого рецептора осу­ществляется с участием циклонуклеотид-протеинкиназного посредника, а также фосфолипазы С, инозит-фосфатидов и каль­ция. Дефект данного рецептора приводит к наследственной остеодистрофии Олбрайта. Рассматриваемые здесь рецепторы в изоби­лии представлены в костях и почках, а в ЖКТ, по-видимому, большее значение име­ют не прямые, а кальцитриол-опосредованные эффекты парат-гормона.

Для понимания механизмов действия па­рат-гормона и патогенеза нарушений каль­ций-фосфорного гомеостаза полезно вспом­нить основы гистофизиологии костной ткани, которая служит главной мишенью кальций-фосфорорегулирующих гормонов.

Кость состоит из так на­зываемых основных многоклеточных единиц ремоделирования, ответственных за локаль­ные формообразование и местные концент­рации кальция и фосфора. В составе таких единиц имеются мононуклеарные потомки недифференцированных мезенхимальных клеток — остеобласты. Они синтезируют коллаген 1 типа, располагают рецепторами парат-гормона и ответственны за отложение органического остеоида и его последующую минерализацию. Маркером их активности служит секретируемый ими энзим — щелоч­ная фосфатаза. Минерализация обеспечива­ется при участии минорных неколлагеновых кальций-связывяющих белков остеобластов, которые содержат остатки α-карбоксиглютаминовой кислоты, фиксирующие кальций. К ним относятся остеокальцин и матриксный карбоксиглютамил-содержащий белок. Карбоксиглютаминирование обоих белков зави­сит от витамина К. Остеокальцин уникален для костей и зубов и его уровень в крови отражает скорость остеогенеза.

Параллельно, через тромбоспондин, остеонектин и остеопонтин, эти фиксаторы каль­ция (и магния) закрепляются на коллагеновой матрице. Окружая себя минерализован­ным остеоидом, остеобласты превращаются в остеоциты, цитоплазма которых образует отростки, через гаверсовы канальцы остеоида связанные с соседними остеоцитами. Остео­циты участвуют в локальной перилакунарной деструкции кости и могут влиять на бы­стрые колебания уровня кальция в крови. Однако, основную остеолитическую функ­цию в единицах ремоделирования кости вы­полняют потомки моноцитов — гигантские многоядерные макрофаги костей — остеок­ласты. Остеокласты перемещаются и образу­ют в участках резорбируемой кости, в особых лакунах Хоушипа (Дж. Хоушип, 1820), актив­ный слой, прикрепляясь через специальный адаптер - αvβ3-интегрин - к остеопонтину. Они выделяют на своей активной гофриро­ванной каёмке коллагеназу и маркерный фер­мент — кислую фосфатазу, лизируя минера­лизованный остеоид и растворяя кристаллы гидроксиапатита. Для этого, с помощью спе­циальных протонного АТФазного насоса и карбоангидразы II типа, ими локально созда­ётся зона кислого рН=4 (М.Ф. Холик и со-авт., 1994). Молодой неминерализованный остеоид устойчив к их действию. Повреждён­ная кость при воспалении резорбируется ими и заменяется остеобластами на новую. Моло­дые остеокласты имеют рецепторы парат-тормона и кальцитонина, но на зрелых оста­ются лишь последние. Нет у них и рецепто­ров кальцитриола. Дифференцировка остеокластов зависит от гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего фак­тора, ИЛ-6 и парат-гормона.

Остеобласты и остеокласты функциони­руют согласованно, что приводит к обнов­лению всего кальция костей за период, при­мерно, в 5-6 лет. Рост костей в длину зави­сит от энхондрального образования костной ткани на месте метаэпифизарного хряща, а в ширину (толщину) — от периосталыюго окостенения.

Костная ткань находится под контролем многих гормонов. Так, СТГ, пролактин, ин­сулин и андрогены способствуют синтезу ос­теоида. Глюкокортикоиды снижают в костях синтез коллагена, а также, препятствуя дей­ствию кальцитриола в кишечнике и умень­шая почечную реабсорбцию кальция, спо­собствуют потере этого иона и остеопорозу. Эстрогены способствуют синтезу остеоида и отложению кальция в костях, как опосредо­ванно через главные регуляторы кальциево­го обмена, так и непосредственно.

Мощными паракринными стимулятора­ми остеогенеза служат различные факторы роста (фибробластов, тромбоцитов, а также трансформирующий и инсулиноподобный). Резорбция кости стимулируется, через простагландины, такими паракринными регуля­торами, как ИЛ-1, кахексии, лимфотоксин и интерферон-7.

Но решающей остаётся регуляция с помо­щью кальцитонина, кальцитриола и парат-гормона.

Пират-гормон способен осуществлять в организме следующие эффекты, определяю­щие ход вышеописанных процессов:

• стимуляцию второго гидроксилирования витамина D в почках, превращающего этот прогормон в активный гормон 1,25-ди-гидроксивитамин D. Кальцитриол — не полный синергист действия парат-гормона. Он, подобно парат-гормону, стимулирует нарастание содержания кальция и магния в плазме, но, в отличие от паратиреокринина, за­держивает и фосфаты.

• активацию остеокластов, остеолиза и освобождения кальция из костей (НА. Барникот, 1948). Гормон способству­ет появлению у молодых остеокластов специфической гофрированной каёмки, с помощью которой они резорбируют ко­стное вещество, а также, в более отдалён­ные сроки, увеличивает само количество остеокластов, ускоряя их дифференцировку из моноцитов. Гормон стимулиру­ет перилакунарный остеолиз глубокими остеоцитами. В последнее время показа­но, что активирующее действие гормона на зрелые остеокласты носит непрямой характер. Оно паракринно опосредовано цитокинами, выделяемыми в ответ на гормон в остеобластах и фибробластах (ИЛ-1, кахексином и лимфотоксином, а также, возможно, ИЛ-6 и гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором). Параллельно этому, парат-гормон, через остеобластические ре­цепторы, стимулирует и остеогенез. При высоких концентрациях гормона преоб­ладает стимуляция остеолиза, при низких — остеогенеза. Периодические курсовые воздействия небольших доз парат-гормона оказывают анаболический эффект на костную ткань.

В целом, паратиреокринин способствует отрицательному костному балансу, то есть соотношению темпов остеогенеза и остеоли­за, с преобладанием последнего показателем чего служат наблюдаемые при гиперпаратиреозе повышение выведения оксипролина и сиаловых кислот с мочой. Кальцитриол дей­ствует синергично с паратиреокринином. а 24,25-дигидроксивитамин D (секальциферол) стимулирует остеогенез.

• Паратиреокринин уменьшает клиренс кальция и магния в почках. Причина это­го — повышение эффективности реабсорбции кальция (и магния) в дистальных канальцах нефронов; кальцитриол дей­ствует синергично. Следует учесть, что в проксимальных канальцах реабсорбция кальция под действием паратиреокринина снижается, хотя этот эффект по абсо­лютной величине менее значим, чем дис-тальная активация обратного всасывания.

• Усиление экскреции фосфата с мочой; это сопровождается также понижением реабсорбции сульфата, бикарбоната, на­трия, хлоридов и аминокислот. В силу подобных эффектов, парат-гормон спо­собствует развитию выделительного аци­доза. Кальцитриол вы­ступает частичным антагонистом и час­тичным синергистом паратиреокринина задерживая и фосфат, и кальций.

• Увеличение всасывания кальция (маг­ния) в ЖКТ. Этот эффект, по-видимому, отчасти, опосредован через кальцитриол, который действует аналогично, но, вдо­бавок — способствует еще и абсорбции фосфатов.

• Парат-гормон сильный положительный инотропный регулятор, стимулирующий сердечные, сокращения. Он также повы­шает кровяное давление и, в связи с этим, клубочковую фильтрацию.

• Парат-гормон оказывает нерезко выра­женное контринсулиновое действие на углеводный обмен.

• Имеются сообщения о его угнетающем действии на сперматогенез, индукции парат-гормоном гиперлипопротеинемии и провокации им кожного зуда. Но все эти наблюдения относятся к нефизиоло­гически высоким дозам гормона.

У парат-гормона существует гормональ­ный физиологический антагонист, реципрокно влияющий на кальций-фосфатный метаболизм.

Гормон С-клеток щитовидной железы — кальцитонин (ранее называвшийся тирокаль-цитонином) был открыт в 1962 г. Д. Коппом и соавторами, которые полагали, что он произ­водится там же, где и парат-гормон. Этим авторам удалось заметить, что искусственно повышенная концентрация кальция в крови снижается быстрее, если щитовидно-пара-щитовидный комплекс интактен, чем если он удалён. Затем П.Ф. Хирш и соавт. (1963) доказали тиреоидное происхождение кальцитонина. У рыб, амфибий, рептилий и неко­торых птиц кальцитонин производят специ­альные железы — ультимобранхиальные тельца, а у млекопитающих их клетки погру­жаются в щитовидную железу, то есть с ними происходит примерно то же, что и с хромаффинной тканью мозгового вещества, которая оказывается внутри другой эндокринной железы (А.А. Булатов, 1976). Наконец, бла­годаря иммунофлюоресцентному анализу, А.Г. Пирс и Г. Буссолати (1967) показали, что источником гормона в щитовидной железе служат именно происходящие из нервного гребешка парафолликулярные светлые клетки (С-клетки).

Кальцитонин — пептид (молекулярной массой 3421 Д) из 32-х аминокислот, из ко­торых 7 остатков на амино-конце замкнуты дисульфидной связью в кольцо (см. рис. 2 выше).

Характеристики

Список файлов реферата