86444 (675904), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Рис.3. Схема активации апоптоза, вызванной лигандом, взаимодействующим с рецептором CD95/Fas и стимулирующим каспазный цикл.

1 - взаимодействие лиганда с клеточным рецептором;

2 - высвобождение прокаспазы 8 и ее активация (сигнал клеточной смерти);

3 - появление одного из факторов активации апоптоза (активная каспаза 8);

4, 5 - образование белков клеточной смерти (Bid, Bax), устраняющих защиту митохондриальной мембраны белком Bcl-2, препятствующим утечке цитохрома с;

6 - утечка цитохрома с из митохондрий и образование апоптосом с участием фактора Apaf-1;

7 - образование апоптосом и превращение прокаспазы 9 в активный фермент, активирующий каспазу 3, которая инициирует апоптоз.

Однако каспаза 3 участвует не только в реализации апоптоза, но и во многих стадиях клеточного цикла и в процессах пролиферации [4]. Особенно важны эти реакции для клеток иммунной системы. Значит, в ряде случаев активность каспазы 3 не обязательно означает начало апоптоза, а может быть связана с пролиферацией лимфоцитов.

Глутаматные рецепторы иммуннокомпетентных клеток

История открытия и изучения глутаматных рецепторов накопила массу примеров их причастности к работе нервной системы: NMDA-рецепторы ответственны за молекулярные механизмы памяти, метаботропные рецепторы вовлечены в процессы нейропластичности [5]. Тем неожиданнее оказались факты, указывающие на возможное присутствие глутаматных рецепторов не только в нейрональных клетках [6]. В 1997 г. И.А.Костанян и соавторы обнаружили, что глутамат хорошо связывается с мембранами лимфоцитов человека [7]. Вытеснить из этой связи его можно, добавляя структурный аналог глутамата - квисквалоновую кислоту. Позже было показано, что глутаматные рецепторы имеются в лимфоцитах грызунов, и их активация приводит к росту в клетках свободных ионов кальция и активных форм кислорода, в результате чего активируется каспаза 3 [8]. Предотвращение роста активного кислорода блокирует этот фермент (рис.4). Все эти факты демонстрировали, что работа NMDA-рецепторов в лимфоцитах - не случайный процесс, а связана с глутаматной регуляцией иммуннокомпетентной системы клетки.

Рис.4. Экспериментальные кривые активации каспазы 3.

Инкубация лимфоцитов мыши с N-метил-D-аспартатом (NMDA) приводит к увеличению каспазной активности. Антиоксидант N-ацетилцистеин препятствует активации каспазы.

Дальнейшие исследования, проводимые в МГУ им.М.В.Ломоносова и в Институте неврологии РАМН, показали, что, кроме NMDA-рецепторов, в лимфоцитарной мембране имеются и метаботропные рецепторы группы III. Как и в нейрональных клетках, они выступают регуляторами ионотропных рецепторов. В наших экспериментах при активации NMDA-рецепторов в лимфоцитах увеличивалась концентрация ионов кальция и активных форм кислорода и, как следствие, активировалась каспаза 3. Ни один из этих эффектов не проявлялся, если в среду инкубации добавляли активатор метаботропных рецепторов L-AP4. Однако совместное присутствие NMDA и L-AP4 оказывало драматический эффект на жизнеспособность клеточной популяции. Даже после короткой инкубации появлялось большое количество мертвых клеток. Это привело нас к выводу, что присутствие ионотропных и метаботропных рецепторов глутамата на мембранах лимфоцитов делает их чувствительными к тем же самым сигнальным молекулам, которые управляют активностью нейронов (рис.5).

Рис.5. Регуляция жизни и смерти лимфоцита глутаматными рецепторами.

При взаимодействии глутамата (Глу) с ионотропными рецепторами (иГлуР) ионы кальция входят внутрь клетки, активизируют протеинкиназы и каспазу 3, которая стимулирует пролиферацию. Взаимодействие глутамата с метаботропными рецепторами (мГлуР) через G-белки стимулирует активность иГлуР, что приводит к дополнительной активации протеинкиназ и усиленному росту активных форм кислорода (АФК). В этом случае возможна индукция клеточной смерти как по пути апоптоза, так и по пути некроза. NMDA и L-AP4 имитируют раздельный эффект глутамата на иГлуР и мГлуР соответственно.

* * *

Насколько важен факт распространения глутаматных механизмов регуляции на иммунную систему? Фактически, открытие на клетках иммунной системы глутаматных рецепторов, ответственных за молекулярную память, позволяет предполагать общность формирования поведенческих, адаптационных и других реакций в клетках нервной и иммунной систем. Другими словами, и те и другие клетки открыты одним и тем же видам сигнальных молекул, и информация, обусловленная их появлением, доступна как нервной, так и иммунной системе. Значит, эти системы могут “общаться”, используя язык одних и тех же химических символов [9]. Наличие глутаматных рецепторов в клетках иммунной системы вскрывает структурную основу этих взаимодействий и позволяет считать глутамат не только нейро-, но и иммунномедиатором.

Список литературы

1. Введение в молекулярную медицину / Ред. М.А.Пальцев. М., 2004.

2. Болдырев А.А. // Биохимия. 2000. Т.65. С.981-990.

3. Болдырев А.А., Юнева М.О. // Соросовский образовательный ж-л. 2004. Т.8 (№2). С.7-14.

4. Caspases: their role in cell death and cell survival / Eds M.Los, H.Waczak. 2002.

5. Carpenter D. NMDA receptors and the molecular mechanisms of excitotoxicity, in Oxidative Stress at Molecular, Cellular and Organ Levels / Еds P.Johnson, A.Boldyrev. Research Signpost, Trivandrum, 2002. P.77-88.

6. Болдырев А.А., Тунева Е.О. // Биол. мембраны. 2005. Т.22. С.142-145.

7. Костанян И.А., Наволоцкая Е.В., Нуриева Р.И. и др. // Биоорг. хим. 1997. Т.23. С.805-808.

8. Boldyrev A.A., Kazey V.I., Leinsoo T.A. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. V.324. P.133-139.

9. Nedergaard M., Takano T. and Hansen A.J. // Nature Rev. Neurosci. 2002. V.3. P.748-755.

Характеристики

Список файлов реферата