Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

Федеральное агентство по образованию

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Самарский государственный технический университет

Кафедра: «Органическая химия»

ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОКСАЗОЛЫ:

ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ.

СИНТЕЗ 5-НИТРОБЕНЗИМИДАЗОЛА

Курсовая работа

Выполнил: студент

_________________

(подпись)

Руководитель:

_________________

(подпись)

Работа защищена

“___“ __________ 2007г.

Оценка _______

Зав. кафедрой: доцент, д. х. н.

_________________

(подпись)

Самара, 2007 г.

Содержание

Содержание 2

1. Введение 3

1.1. Общие сведения 3

1.2. Применение 4

2. Обзор литературы. Производные изоксазола 5

2.1. Общие сведения 5

2.2. Регио- и стереоконтроль в нитрилоксидном синтезе изоксазолов и 2-изоксазолинов 5

2.2. Реакции модификации производных изоксазола 11

2.3. Реакции модификации производных изоксазола 14

2.3.1. Расщепление основаниями 14

2.3.2. Восстановительное расщепление изоксазолов и 2-изоксазолинов 16

2.3.3.Восстановительное расщепление 2-изоксазолинов в β-оксикетоны 17

2.3.4. Восстановительное расщепление 2-изоксазолинов в γ-аминоспирты. 22

2.3.5. Восстановительное расщепление изоксазолов 25

3. Методы синтеза 28

4. Выводы 29

Список литературы 30

2. Введение

1.1. Общие сведения

3,5-Диметилизоксазол – прозрачная от бесцветного до слегка желтоватого цвета жидкость. Содержание более 98,0% вода менее 0,5 %. Легко воспламеняемое вещество.

3,5-Диметилизоксазол – производное изоксазола. 1,2-Оксазол – бесцветная жидкость с запахом пиридина, темп. кипения 95,5оС, ограниченно растворимая в воде (1 масс. ч. в 6 масс. ч. воды), хорошо растворима в органических растворителях. Протонируется сильными кислотами по атому азота.

Под действием оснований депротонируется по атомам С-3 и С-5 с разрывом связи N—О и образованием α-кетонитрила. Обладает ароматическими свойствами. Для изоксазола характерно электрофильное замещение (нитрование, сульфирование, галогенирование) по атому С-4, для производных изоксазола – нуклеофильное замещение по атомам С-3 и С-5. Алкилирование изоксазола протекает по атому N. Изоксазол устойчив к действию окислителей, кроме КМnО4; восстановление приводит к разрыву цикла по связи N—О. Под действием света изоксазол и его гомологи изомеризуются сначала в ацилазирины, затем в оксазолы, например:

Изоксазол получают взаимодействием гидроксил амина с пропаргиловым альдегидом или его ацеталем. Производные изоксазола синтезируют взаимодействием гидроксиламина с β-дикарбонильными соединениями, а также циклоприсоединением N-оксидов нитрилов к алкинам, напр.:

1.2. Применение

Производные изоксазола широко используют в органической химии для получения α,β-ненасыщенных кетонов, α-кетонитрилов, гетероциклических соединений, а также в синтезе лекарственных средств (например, циклосерина, оксациллина, клоксациллина). Так, производные изоксазолы применяются при лечении и профилактике ревматоидного артрита.

Растущий интерес к химии производных изоксазола и к использованию их в синтезе природных соединений и их аналогов, включая простаноиды, антибиотики, противоопухолевые вещества, витамины, нуклеозиды и алкалоиды. Тем не менее прогресс, достигнутый в этой области в последние годы, делает необходимым дальнейшую систематизацию информации о получении и химических превращениях изоксазолов и 2-изоксазолинов. Образование изоксазольного цикла и его расщепление происходят с определенной регио- и стереоселективностью; синтезы через производные изоксазола являются стереоконтролируемыми. Это очень важно в полном синтезе соединений, имеющих несколько хиральных центров.

2. Обзор литературы. Производные изоксазола

Общие сведения

Гетероциклические соединения, обладающие латентной функциональностью, широко используются в органическом синтезе. Весьма показательны в этом плане изоксазолы и их 1,2-дигидропроизводные — 2-изоксазолины. Благодаря интенсивной разработке «нитрилоксидной» технологии они являются доступным и эффективным средством построения углеродного скелета органических соединений различных классов. При этом реализация латентной функциональности изоксазольного ядра путем расщепления гетероцикла дает выход к таким важным соединениям, как р-дикетоны, енаминокетоны, еноны, р-оксикетоны, еноксимы, Y-аминоспирты и др.

Регио- и стереоконтроль в нитрилоксидном синтезе изоксазолов и 2-изоксазолинов

В синтезе природных соединений и их аналогов производные изоксазола используют для построения и/или удлинения углеродной цепи конструирования полициклической молекулы, а также для функционализации олефиновых фрагментов молекулы. Стратегия изоксазольного (нитрилоксидного) метода синтеза органического соединения (или его фрагмента) состоит из трех этапов: 1) синтез гетероцикла I реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксида II in situ (при дегидратации нитроалкана или дегидрохло-рировании хлорида оксима) к непредельному соединению; 2) модификация молекулы I введением алкильных заместителей или функциональных групп либо в цикл, либо в экзоциклическое положение; 3) раскрытие цикла, приводящее к бифункциональному производному III.

Первый этап – 1,3-диполярное циклоприсоединение – может быть осуществлен внутримолеклярно (ненасыщенная связь С-С – диполярофил и нитрилоксид — диполь являются частями одной молекулы) и межмолекулярно (гетероцикл формируется из двух разных молекул — молекулы-диполя и молекулы-диполярофила). Межмолекулярное циклоприсоединение применяют для конвергентного синтеза природных соединений из готовых блоков, содержащих необходимые функции (или их эквиваленты) в заместителях R1 и R2.

Доступность производных изоксазола различного строения обеспечивается практически неограниченным диапазоном реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, протекающей в мягких условиях с высоким выходом циклоаддуктов из разнообразных непредельных соединений и предшественников нитрилоксидов. Важным преимуществом циклоприсоединения является его цис-стереоспецифичность. Проблемы селективности нитрилоксидного синтеза возникают из-за возможности образования в реакции двух региоизомерных изоксазолов или 2-изокса-золинов. Кроме того, в реакции с алкенами подход диполя (нитрилоксида) к диполярофилу может происходить с обеих сторон от плоскости двойной связи, поэтому можно ожидать образование диастереомерной пары а, б изоксазолинов, а предпочтение какой-либо из сторон для атаки приводит к более или менее заметной диастереоселективности.

Проведение синтеза в стереоконтролируемых условиях уже на первом этапе изоксазольного метода является предпосылкой высокого выхода стереохимически однородных интермедиатов и конечных продуктов синтеза.

Основными факторами, определяющими региоселективность нитрилоксидного синтеза, являются степень поляризации ненасыщенной системы и объем заместителей R2 и R3. При этом кислород нитрилоксида связывается с более положительно заряженным и стерически затрудненным концом двойной или тройной связи С—С. Это правило хорошо выполняется в частном случае монозамещенных, или «терминальных», непредельных соединений; при переходе к неактивированным олефинам и ацетиленам стерические факторы играют решающую роль. Факторы, контролирующие диастереоселективность реакции, установлены при исследовании присоединения различных нитрилоксидов к производным З-бутен-2-ола и 3-бутен-1,2-диола (VI—XVI). В этом случае теоретической предпосылкой возможности контроля диастереоселективности была концепция антиперипланарного присоединения, в соответствии с которой нитрилоксид подходит к связи С—С со стороны, противоположной аллильному заместителю OR; при этом сводятся к минимуму несвязывающие взаимодействия кислорода с R1 нитрилоксида, а атом кислорода в аллильном положении занимает наиболее выгодную ортогональную ориентацию к плоскости связи С—С.

Однако из экспериментальных данных следует, что это предположение выполняется только для цис-замещенных олефинов, например соединения XVI. Для терминальных и гранс-дизамещенных олефинов нужно рассматривать не только переходное состояние (А) с ортогональным атомом кислорода в аллильном положении, но и кон-формацию (В) с наклоном заместителя к плоскости связи С=С, с помощью которой можно объяснить заметную селективность присоеди­нения в этих случаях (XIV, XV). Ориентирующее влияние «аллильного» кислорода проявляется в совокупности с другими факторами строения аллильного заместителя. Так, необходимо учитывать объем заместителя при связи С==С (ср. VI, IX, XI, XIV) и наличие аллильного хирального центра, вызывающего асимметрическую индукцию. При присоединении бензонитрилоксида к хиральным олефинам соотношение диастерео-изомерных изоксазолинов меняется в зависимости от строения олефина, достигая значительной величины при наличии пятичленного цикла в аллильном положении (ср. VI, IX, XIV). По данным расчетов моделей переходного состояния конформация с антиперипланарным расположением группы СН2Х предпочтительна для любого — эритро- или трео-диастереомера, поскольку в этом случае не сказывается стерический эффект заместителя X. Вопрос, однако, состоит в том, как расположен заместитель Y — «внутри», как в эритроизомере, или «снаружи», как в тpeoизомере. При увеличении объема заместителя Y резко меняется стереохимический результат (ср. XII и XIII, табл. 1): возрастает количество более выгодного эритроизомера, поскольку стерический фактор Y в тpeoконформации должен сказываться больше.

Стереохимический результат внутримолекулярного циклоприсоединения определяется совокупностью многих факторов строения субстрата. Для монозамещенных терминальных алкенов стереоселективность контролируется напряжением формирующейся бициклической системы..

Отмеченный для межмолекулярного циклоприсоединения амты-ориен-тирующий эффект аллильного асимметрического центра с объемнымзаместителем вблизи него при внутримолекулярном циклоприсоединении не проявляется в заметной степени. Согласно данным расчетов моделей переходного состояния реакции для Z-алкенов предпочтительна конформация Х1Ха с расположенным «внутри» по отношению к образующейся связи С—О наименьшим по объему заместителемаллильного хирального центра; диастереоселективностью управляют главным образом стерические факторы. Для имеющей меньше стерических ограничений двойной связи Е-алкенов предполагают, что «внутри» находится средняя по объему группа Y, поскольку наблюдается зависимость стереоселективности от электронных факторов заместителей Y и X.

При этом, если одним из заместителей аллильного стереоцентра является гетероатом, стереоселективность внутримолекулярного циклоприсоединения резко возрастает. Так, высокую стереоселективность, показанную аллиловыми эфирами на основе глицеринового альдегида, связывают именно с электронными факторами обоих — аллильного и гомоаллильного атома кислорода. Таким образом, влияние алкоксильной группировки Y у аллильного стереоцентра («inside alkoxy effect») на стереоселективность как меж-, так и внутримолекулярного циклоприсоединения, очевидно, обусловлено как электронным фактором гетероатома, так и объемом всей группы RO.

В заключение следует отметить, что в стерерконтроле нитрилоксидного синтеза решающую роль играет строение олефина. Описан ряд случаев; когда присоединение нитрилоксидов весьма сложного строения к простым олефинам протекает без заметной селективности и лишь при использовании оптически активных нитрилоксидов наблюдается некоторый перенос хиральности. Поэтому нитрилоксиды рассматривают как относительно малые циклоадденды, и только для объемного и. оптически активного нитрилоксида можно предположить, что циклоприсоединение будет происходить с тем большей стереоизбирательностью, чем больше будет условий для осуществления стереоизбирательности в конкретном олефине.

Использование информации о факторах стереоконтроля нитрилоксидного синтеза дало возможность; успешно осуществить стереоселективные синтезы изоксазолиновых предшественников 2-дезокси-Б-рибозы, ключевого интермедиата в синтезе углеводов — «компактинлактона», метаболита антибиотика антимицина — бластмицинона и других природных соединений.

1. Реакции модификации производных изоксазола

Изоксазольный цикл устойчив к действию многих обычно используемых в синтезе реагентов — сильных кислот, мягких восстановителей, сильных окислителей. Положительный аспект латентной функциональности изоксазольного ядра состоит в том, что в различные положения молекулы можно ввести функциональные группировки или модифицировать уже имеющиеся, не затрагивая сам гетероцикл. При этом малый геометрический размер и компактность гетероцикла не создают препятствий для проведения реакций.

Основной путь модификаций 2-изоксазолинов базируется на их способности вступать в реакции замещения. При действии сильных оснований происходит отрыв либо одного из аллильных протонов при атоме С(4) цикла (4-эндо-депротонирование), либо в заместителе при С(3) цикла (3-экзодепротонирование) с образованием стабильного при -60—80°С аниона, который может взаимодействовать с различными электрофилами. Так, 3,5-дифенилизоксазолин XX при действии диизопропиламида лития (LDA) в ТГФ при - 78 °С образует 4-экзо-анион (С), алкилирование которого происходит транс-стереоселективно по отношению к заместителю при С(5). Этот метод позволяет получать 4-транс-R-изоксазолины XXI, которые не всегда доступны реакцией нитрилоксидного присоединения к транс-алкенам из-за ее низкой селективности. Потенциальные предшественники аминосахаров — 4-гидроксиизоксазолины XXII — недоступны нитрилоксидным синтезом, поскольку в циклоприсоединении заместитель OR алкена занимает положение 5 гетероцикла, но их также можно получить методом транс-селективного 4-эндо-гидроксилирования.

Атом водорода при третичном атоме С(4) в 4-метилизоксазолине XXI (Е=Ме) может снова отщепляться, благодаря чему возможно получение 4-гем-диметилизоксазолина. Для 3-алкилзамещенных изоксазолинов было установлено, что алкилирование заместителя при С(3) идет после алкилирования цикла, т. е. 4-эндопротон имеет более высокую кинетическую кислотность и депротонируется первым. Для 3,4,5-тризамещенных изоксазолинов, в частности для 3-алкил-4,5-цикло-пентаноизоксазолинов, предпочтительное 3-экзо-алкилирование объясняется меньшей кинетической кислотностью эндометинового водорода по сравнению с экзометильным водородом. Региоселективность депротонирования зависит, однако, от используемого растворителя: в неполярных растворителях наблюдается региоспецифическое 3-экзо-депротонирование. Значительное увеличение региоселективности достигается при использовании более объемного литийамидного основания.

Характеристики

Тип файла документ

Документы такого типа открываются такими программами, как Microsoft Office Word на компьютерах Windows, Apple Pages на компьютерах Mac, Open Office - бесплатная альтернатива на различных платформах, в том числе Linux. Наиболее простым и современным решением будут Google документы, так как открываются онлайн без скачивания прямо в браузере на любой платформе. Существуют российские качественные аналоги, например от Яндекса.

Будьте внимательны на мобильных устройствах, так как там используются упрощённый функционал даже в официальном приложении от Microsoft, поэтому для просмотра скачивайте PDF-версию. А если нужно редактировать файл, то используйте оригинальный файл.

Файлы такого типа обычно разбиты на страницы, а текст может быть форматированным (жирный, курсив, выбор шрифта, таблицы и т.п.), а также в него можно добавлять изображения. Формат идеально подходит для рефератов, докладов и РПЗ курсовых проектов, которые необходимо распечатать. Кстати перед печатью также сохраняйте файл в PDF, так как принтер может начудить со шрифтами.

Список файлов курсовой работы