90790 (612810), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

6. КАТЕХОЛАМИНЫ, НЕЙРОПЕПТИДЫ И ДЕПРЕССИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ

Подавление катехоламинергической и серотонинергической систем сопряжено с депрессивным состоянием. Однако картина подавления катехоламинергической трансмиссии при депрессиях не является простым обращением того, что наблюдается, например, при агрессивных формах шизофрении, а механизмы депрессий не сводятся только к нарушениям классических медиаторных систем.

Накопилось немало данных о существенном снижении норадренергической трансмиссии при депрессиях. В меньшей степени снижается активность серотонинергической системы. Еще меньше сдвигов в дофаминергической трансмиссии. Отсутствуют существенные изменения в других классических нейромедиаторных системах. В согласии с этими данными находится эффективность снятия депрессии большой группой лекарственных средств – имипрамином, амитршггилином, инказаном и многими другими, действие которых состоит либо в торможении обратного захвата норадреналина и серотонина, либо в ингибировании их расщепления моноаминооксидазами. Заметим лишь, что таков механизм действия антидепрессантов только на начальных этапах применения. При длительном же их введении включаются сложные изменения в рецепции медиаторов. При введении людям веществ, снижающих уровень катехоламинов, может возникнуть депрессия. Таким веществом оказался резерпин, применяемый при лечении гипертонии.

Таким образом, значимость снижения активности катехоламинергической системы при развитии депрессий очевидна; однако это снижение не является простой противоположностью тем изменениям, которые описаны для шизофрении. При шизофрении – преобладающее усиление дофаминергической трансмиссии, при депрессии – преимущественное подавление норадренергической и серотонинергической. Полагают также, что в характерном для депрессий подавлении психической и двигательной активности участвует также дисбаланс между возбуждающей глутаматергической и тормозной ГАМК-ергической системами, отмечаемый как при депрессиях, так и при шизофрении. Наконец, в мозге больных депрессиями обнаружены значительные, изменения плотности опиатных рецепторов. Это указывает на возможные отклонения в системе «внутреннего вознаграждения».

7. СУДОРОЖНЫЕ СОСТОЯНИЯ, ЭПИЛЕПСИЯ, ГЛУТАМАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Биохимические механизмы судорожных состояний и особенно такой болезни, как эпилепсия, принципиально отличаются от описанных выше для шизофрении, депрессий, наркоманий и алкоголизма. Важная роль в индукции синдрома эпилепсии принадлежит глутаминергической системе. Очевидно также значение ГАМК-ергической и эндозепамергической систем.

С глутаминергической трансмиссией тесно связана не только возможность индукции судорожных состояний, но и ряд высших функций ЦНС, таких, например, как память. В этом одна из причин того, что эпилепсия не сводится к судорожному синдрому и сопряжена с рядом сложных изменений психики.

Рецепторы глутаминовой кислоты – образования сложные и неоднородные. Характерно, что раскрытие их структуры и разнообразия было ускорено обнаружением веществ, которые иногда называют возбуждающими нейротоксинами. К ним относится каиновая кислота, квисквалевая кислота и ряд других соединений, многие из которых имеют общие с глутаматом элементы структуры. Сам по себе глутамат при интрацеребральном введении в определенные зоны мозга может вызывать приступы судорог. Однако каи-нат и квисквалат оказались особенно мощными индукторами судорог и, более того, агентами, способными специфически разрушать нейроны, несущие глутаматные рецепторы.

На глутаматных рецепторах выявлены участки связывания барбитуратов – агентов, тормозящих их функцию и обладающих соответственно противосудорожной активностью. Один из самых мощных и специфичных блокаторов NMDA‑глутаматных рецепторов – 2‑амино‑7‑фосфоногептановая кислота – предотвращает припадки эпилепсии у экспериментальных животных. Все это заставляет считать изменения глутаминергической трансмиссии одними из узловых в патогенезе эпилептиморфных судорожных состояний.

Поддержкой этой же гипотезы служит обнаружение в плазме крови эпилептиков значительно повышенных уровней антител к белкам глутаматного рецептора. Это используется для диагностики скрытых форм эпилепсии и оценки тяжести заболевания. Подобное явление отражает, по-видимому, снижение функций гематоэнцефалического барьера при развитии эпилепсии, сопровождающееся выходом в периферический кровоток определенных количеств белков рецептора и их фрагментов, и, далее, образованием антител к ним. Возможно, сам патогенез эпилепсии подобен патогенезу аутоиммунных болезней мозга, при которых аутоантитела к белкам мозга служат основным повреждающим фактором. В том, что последняя гипотеза правомочна, убеждают, во-первых, данные о повышенном уровне в плазме крови эпилептиков не только антител к белкам глутаматного рецептора, но и к другим белкам и липидам синаптических мембран мозга, например к белку S‑100, а также результаты экспериментов с введением в мозг антител, полученных к различным белковыми и липидным фракциям мозга. Эпилептиформные процессы возникали, в частности, при инъекции антител к некоторым фракциям ганглиозидов.

Другая система, связь которой с судорожными состояниями и эпилепсией весьма вероятна, – ГАМК-ергическая.

Тормозные функции ГАМК-ергической системы носят более универсальный, менее специфический характер, чем функции возбуждающих нейромедиаторных систем. Это отражает, в частности, тот факт, что доля ГАМК-ергических терминалей в мозге является наибольшей. Снижение судорожной готовности и облегчение судорожных состояний установлено при центральном введении ГАМК, а также при периферическом введении его аналогов, способных проходить через гематоэнцефалический барьер. Таков же эффект соединений, тормозящих распад, стимулирующих синтез и обратный захват ГАМК: вальпроата натрия, а также прогабида, у-ацетилен-ТАМК и др.

На рецепторах ГАМК обнаружен барбитурат-связывающий участок. В этом случае в отличие от аналогичного участка на глутаматных рецепторах барбитураты усиливают эффект основного нейромедиатора.

Таким образом, барбитураты проявляют противосудорожное действие, изменяя состояние двух категорий рецепторов: глутаматных, подавляя возбуждающее действие ихлигандов, и ГАМКд-рецепторов, стимулируя их тормозное действие.

Еще более подтверждает представление о роли ГАМК-ергической системы в предотвращении и купировании судорожных состояний тот факт, что подавление синтеза ГАМК, напротив, провоцирует судороги. Ярким примером являются судороги у людей при авитаминозе В₆. Витамин В₆ служит предшественникам пиридоксаль‑5‑фосфата, который, в свою очередь, является кофактором глутаматдекарбоксилазы, катализирующей последнюю стадию синтеза ГАМК. Провоцируют судороги и такие ингибиторы этого фермента, как аллилглицин, гидразиды и др. Судорожные припадки вызывает и один из ядов грибов – пикротоксинин, тоже связывающийся с ГАМК-рецепторами и подавляющий их активность. С ГАМК-рецепторами сопряжены, участки связывания эндозепинов – пептидов, вызывающих возбуждение, страх и проконфликтное поведение. Они снижают активность ГАМК-рецепторов. Понятно поэтому, что блокаторы рецепторов эндозепинов – бензодиазепиновые транквилизаторы – оказались агентами, облегчающими эпилептические процессы.

В этой связи, хотя излагаемый материал касается природы эпилепсии и эпилептических судорог, следует отметить и данные о патогенезе судорог, вызываемых такими ядами, как стрихнин и столбнячный токсин. Стрихнин блокирует рецепторы глицина, второго по значимости после ГАМК тормозного медиатора центральной нервной системы, функционирующего преимущественно в спинном мозге. Действие же столбнячного токсина направлено преимущественно на блокаду выхода ГАМК из нервных окончаний в головном мозге, что ведет к блокаде тормозных влияний на мотонейроны. Эти данные опять-таки подчеркивают роль нарушений систем тормозных нейромедиаторов.

Была бы, однако, ошибочной попытка свести патогенез эпилепсии и ряда других судорожных состояний только к изменениям глутаминергической системы или ее баланса с ГАМК-ергической системой. Яркой иллюстрацией сложности проблемы и недопустимости поспешного формирования гипотез в этой области являются, например, данные о способности опиоидного пептида – метэнкефалина – вызывать судороги при аппликации в некоторых участках мозга – вне зон, где он проявляет аналитическое действие, типичное для опиоидов. Эти данные послужили также основой для предположений, что эпилептический приступ – результат чрезмерно высокого выброса энкефалина из опиоидергических терминалей с распространением его на зоны мозга, где он способен индуцировать судороги. Предэпилептическое состояние – аура – истолковывалось при этом как эйфоригенное действие опиоида. К сожалению, вся известная совокупность данных о механизмах эпилепсии не позволяет принять столь простое толкование. Здесь особенно важно сочетанное исследование биохимических и физиологических механизмов эпилепсии.

Особого внимания заслуживают появляющиеся в последнее время данные о роли пептидергических систем при эпилепсии и о существовании эндогенных пептидных лигандов глутаматных рецепторов.

Патогенез судорожных состояний и эпилепсии в отличие от многих других психических болезней тесно связан с изменениями энергетических процессов в нейронах, причем в тех из них, которые входят в патологические эпилептогенные очаги.

Отмечены изменения метаболической структуры нейронов и их митохондрий: повышение проницаемости мембран для К⁺ и Na⁺, коррелирующее с повышением чувствительности белков мембран к протеиназам, снижение синтеза АТФ и др. Аномальные локальные изменения концентраций К⁺ и Na⁺, а также NH₄⁺, выделяющегося при эпилептическом приступе в результате усиления реакций дезамидинирования, могут вызывать или облегчать деполяризацию постсинаптических зон, снижать порог возбудимости и провоцировать судорожный приступ.

С поддержанием энергетического статуса мозга тесно связана система аденозиновых рецепторов Aj. Эти рецепторы выполняют ряд тормозных энергосберегающих функций, вызывая седативные и противосудорожные эффекты. Включение их осуществляется аденозином и аденозинмонофосфатом – конечным продуктом утилизации таких макроэргов, как АТФ и АМФ. Показаны изменения уровня этих соединений при эпилепсии и изучается возможность создания на этой основе новых противоэпилептических средств.

Сейчас трудно окончательно решить вопрос о первичности нарушений в медиаторных, рецепторных или энергетических системах в патогенезе эпилепсии. Несомненна, однако, их взаимодействие. На это указывают глубокие локальные изменения энергетических систем при инъекции каиновой кислоты именно в патологически измененных участках «эпилептического» мозга.

8. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ МОЗГА, р-АМИЛОИД, НЕЙРОПЕПТИДЫ И СЕНИЛЬНЫЕ ДЕМЕНЦИИ

Разновидность старческого слабоумия, так называемая сенильная деменция Альтцгеймеровского типа, сопровождается прежде всего дегенерацией большого числа подкорковых нейронов, холинергические терминали которых широко распространены в мозге. Далее возникают дегенеративные процессы в м-холинергических системах коры и гиппокампа, сопровождаемые снижением уровня ключевого энзима синтеза ацетилхолина – холинацетилтрансферазы и характерными морфологическими изменениями: дефицитом крупных пирамидных нейронов, появлением скоплений белка – участвует в межнейронных контактах и 2) частично расщепляясь специфическими протеазами, образует большой N‑концевой фрагмент, который выходит во внеклеточные среды мозга и принимает участие в процессах консолидации памяти. При болезни Альтцгеймера искажается протеолиз белка-предшественника и из средней его части вышепляется небольшой фрагмент из 41 аминокислотного остатка – собственно р-амилоид, откладывающийся на поверхности нейронов. Перестает формироваться и упомянутый выше большой фрагмент, стимулирующий консолидацию памяти. В результате возникает глубокое нарушение способности больных к запоминанию.

Дегенерация больших групп нейронов, входящих в м-холинергическую систему, сопровождается также глубокими изменениями ряда нейропептидных систем. К сожалению, пока нельзя сказать, какие из них первичны, а какие вторичны, но очевидно очень значительное снижение уровней кортиколиберина в затылочной коре и в хвостатом ядре, а также соматостатина в височной и лобной коре. В то же время возрастает уровень нейропептида Y в так называемой безымянной субстанции.

В отличие от ряда других психических болезней пока мало информации о лекарственных средствах, облегчающих сенильную деменцию, и поэтому мало соответствующих дополнительных косвенных указаний на биохимические механизмы болезни. Можно лишь отметить имеющиеся неравноценные данные о кратковременно облегчающих болезнь средствах, усиливающих холинергическую трансмиссию, что, во всяком случае, не противоречит изложенным выше представлениям.

В порядке иллюстрации того, как вредна поспешность в формировании научных гипотез, следует упомянуть предположение о том, что причиной болезни Альтцгеймера является токсическое действие алюминия. Авторы гипотезы исходили из сообщений о высоком содержании алюминия в нейронах гиппокампа и некоторых других отделах мозга у людей, страдавших болезнью Альтцгеймера. Этот факт был сопоставлен с широким употреблением алюминиевой посуды и содержащих алюминий пищевых добавок в современную историческую эпоху. Однако, по данным последних работ в этой области, изменения содержания алюминия если и существуют, то не столь велики, как казалось ранее, причем есть основания полагать, что проникновение в мозг и связывание нейронами алюминия – это вторичный процесс, являющийся следствием нарушения защитной функции гематоэнцефалического барьера-

9. КАТИОННЫЙ БЕЛОК МИЕЛИНА, НАРУШЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ АВТОНОМИИ МОЗГА, АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ ЭНЦЕФАЛОМИЕЛИТ И РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ

Характеристики

Список файлов курсовой работы