90790 (612810), страница 2

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 2)

Богатый, хотя опять-таки неоднозначный, экспериментальный материал собран о роли катехоламинов и серотонина в развитии алкоголизма. Здесь прослеживается четкая зависимость действия этанола от этапа, фазы развития алкоголизма.

Однократный прием этанола вызывает вначале усиленный выброс катехоламинов – дофамина и норадреналина, обусловленный, вероятно, мембранотропным действием алкоголя на пресинаптические рецепторы. Секретируемые катехоламины входят в число факторов внутреннего вознаграждения, вызывающих эйфорическое состояние. После выброса катехоламинов срабатывает система обратной регуляции, которая не просто нормализует состояние системы, а создает временный дефицит катехоламинов в синаптической щели и жидкостях организма. Возможно, это служит одним из побуждающих факторов к повторению приема этанола.

При развитии хронического алкоголизма состояние сниженного выхода, усиленной деградации и повышенного обратного захвата катехоламинов как бы закрепляется, создавая, как полагают, постоянный механизм, побуждающий к частому приему этанола для временной коррекции этих нарушений. Полное прекращение приема алкоголя на стадии развитого хронического алкоголизма ведет к экстренной мобилизации всех существующих механизмов синтеза, выброса и сохранения катехоламинов в синаптической щели. Разрегулированная на предыдущих стадиях система срабатывает так, что происходит не нормализация уровня катехоламинов, а чрезмерное возрастание их концентрации, в частности дофамина. Они участвуют в развитии абстиненции.

Сходной является, в общем, и динамика изменений выхода и превращений серотонина. Извращения его выброса могут быть связаны с эйфорией и галлюцинациями. Вместе с тем роль серотонинергической системы представляется пока неоднозначной – Так, с одной стороны, ряд стимуляторов синтеза и выхода серотонина, блокаторы обратного захвата и многие агонисты подавляют влечение к этанолу. В то же время селективные антагонисты 5НТ₃-рецепторов и такие ингибиторы синтеза серотонина, как р-хлорфенилаланин, также подавляют потребление этанола. Активная иммунизация животных против серотонина ведет к снижению его уровня в плазме крови и в мозге и к подавлению влечения к алкоголю экспериментальных животных. По-видимому, участие серотонинергической системы в механизмах влечения к алкоголю очень тесно связано с типом рецепторов серотонина, а также локализацией как рецепторов, так и мест синтеза этого медиатора.

В механизмы наркоманий и алкоголизма вовлечена также главная тормозная система мозга – ГАМК-ергическая. Подавление этой системы позволяет понять устойчивость патологических влечении.

Характерно, что действие на влечение к алкоголю ряда нейропептидов более или менее коррелирует с их участием в развитии или подавлении стрессовых состояний. Вообще известно, что стресс сам по себе стимулирует влечение к алкоголю. Пептид дельтасна, оказавшийся сильным противострессовым агентом, достоверно снижает потребление этанола экспериментальными животными при систематическом его введении. У предрасположенных к алкоголю белых крыс его содержание в плазме крови и стриатуме снижено.

В целом представленные результаты исследований в области нейрохимических механизмов алкоголизма не образуют пока единой стройной картины, но свидетельствуют об относительной близости времени, когда она сформируется.

3. СТРАХ, ФОБИИ, р-КАРБОЛИНЫ, ЭНДОЗЕПИНЫ И ХОЛЕЦИСТОКИНИН‑4

Сравнительно давно фармакологи создали новый класс транквилизаторов – бензодиазепины, вошедшие сейчас в широкую медицинскую практику. Затем были выявлены рецепторы этих соединений в головном мозге. Поскольку не были известны внутренние лиганды этих рецепторов, их обозначили как рецепторы диазепама. Далее, оказалось, что эти рецепторы являются частью рецепторов гамма-аминомасляной кислоты или самостоятельным рецептором, прочно связанным с рецептором ГАМК. Наконец, удалось выделить часть эндогенных лигандов этих рецепторов: во-первых, большой пептид – эвдозепин, состоящий примерно из сотни аминокислотных остатков, его активные фрагменты – малые 18- и 6‑членные пептиды и, во-вторых, непептидные соединения – производные так называемых -карболинов. Примером последних является метилтетрагидро -карболин. Активные фрагменты эндозепинов имеют структуру: QATVGDVNTDRPGLLDLK и GLLDLK.

Эти соединения оказывают действие на поведение животных, обратное действию ГАМК и ее аналогов. Они вызывают беспокойство, проявления страха и в опытах на грызунах проконфликтное поведение. В США документировано острое беспокойство, паническое состояние людей, которым вводили одно из производных -карболина.

Что касается транквилизаторов – бензодиазепинов, с которых начался этот цикл исследований, то они оказались блока – торами рецепторов эндозепинов, подавляющими их взаимодействие с эндогенными факторами страха, беспокойства и проконфликтного поведения.

В последние годы внимание нейрохимиков и психиатров привлек еще один пептид, вызывающий беспокойство, страх и паническое поведение как у людей, так и у животных, – наименьший из обнаруживаемых в мозге С-конпевых фрагментов холецистокинина – ХЦК‑4. Его действие на поведение опосредовано стимуляцией некоторых отделов дофаминергической системы через специальные рецепторы ХЦК_В. Уже синтезированы антагонисты ХЦК‑4, с помощью которых удается снизить уровень тревожности и панических реакций как в опытах на животных, так и в первых клинических исследованиях.

Для понимания биохимических механизмов ряда расстройств психики значение этих открытий весьма велико. Многие психические расстройства сопровождаются навязчивыми страхами, фобиями, крайне беспокойным и конфликтным поведением. Они характерны, в частности, для поздних стадий алкоголизма, некоторых проявлений шизофрении и др.

4. ДОФАМИН И ПАРКИНСОНИЗМ

Раскрытие биохимических процессов, лежащих в основе болезни Паркинсона – глубокого нарушения стереотипной двигательной активности, ее координации и инициации, – стало одним из первых ярких достижений патологической нейрохимии.

Синдром болезни удалось воспроизвести в экспериментах на животных, вводя им 6‑оксидофамин. Этот аналог дофамина проникает в везикулы нервных окончаний, предназначенные для накопления и выброса катехоламинов, конкурирует с последними за включение в везикулы и, в конечном счете, подавляет катехоламинергическую трансмиссию. Этот процесс иногда называют химической десимпатизацией, имея в виду особую роль катехоламинов в симпатической нервной системе. Однако это название неточно, ибо катехоламины широко распространены и функционируют во многих других отделах нервной системы.

Дофаминергические нейроны стриатума, части хвостатого ядра и особенно черной субстанции, являющиеся основными центральными организаторами стереотипной двигательной активности, оказались высокочувствительными к такому действию 6‑оксидофамина. В результате впервые удалось, вводя вещество определенной биохимической направленности действия, вызвать такое специфическое заболевание, как паркинсонизм.

В последние годы появилась возможность еще более точного определения нейронов, повреждение которых достаточно для возникновения паркинсонизма. Синтетический нейротоксин – метилфенилтетрапэдропиридин избирательно связывается с меланинсодержащими нейронами черной субстанции, вызывая их депигментацию и паркинсонический синдром. Отмечено также существенное снижение содержания в черном веществе метэнкефалнна и холецистокинина и обнаружен, наконец, дефицит одного из глиальных белков, выполняющих тропические функции по отношению к нейронам, синтезирующим глутамин.

Участие дофаминергических систем в паркинсоническом синдроме предполагает возможность облегчения синдрома введением в мозг дофамина. Поскольку дофамин не проходит гематоэнцефалический барьер, воспользовались для введения больным его ближайшим предшественником – диоксифенилаланином. Он существенно облегчает состояние паркинсоников. Следует, однако, подчеркнуть, что длительное введение больным больших доз диоксифенилаланина, значительно усиливающего синтез дофамина во всех отделах мозга, может вести к появлению симптомов, сходных с другим психическим заболеванием – шизофренией, одним из физиологических и биохимических проявлений которого является именно гиперактивность дофаминергической системы.

Новейший путь лечения паркинсонизма состоит в пересадках клеток или участков ткани здорового мозга из мезэнцефалона человеческих плодов, способных продуцировать дофамин, в определенные участки мозга больного. Заметим, что особенности иммунологического статуса мозга значительно облегчают такие пересадки. Результаты первых серий таких пересадок обнадеживают. Сейчас накапливается опыт длительного наблюдения следствий этих операций и разрабатываются культуры клеток мезэнцефалона с тем, чтобы отказаться от использования материалов, получаемых при абортах.

5. ШИЗОФРЕНИЯ, КАТЕХОЛАМИНЫ И ВНУТРЕННИЕ НЕЙРОЛЕПТИКИ

Практически полный отказ современной психиатрии от палат для буйных психических больных объясняется двумя причинами, различными внешне, но сходными по сути. Первая состоит в хирургическом вмешательстве – перерезании катехол-аминергических путей, идущих к лобной коре от таламуса, ретикулярной формации, черной субстранции и некоторых других отделов мозга. Довольно эффективное для снятия агрессивных проявлений шизофрении, это средство, тем не менее, связано с определенной деградацией умственных способностей и в настоящее время уступило место фармакологическим воздействиям. Последние состоят в подавлении рецепции и/или секреции катехоламинов, особенно дофамина, такими соединениями, как галоперидол, трициклические нейролептики и др. Строго говоря, эти агенты не столько лечат больных от шизофрении, сколько подавляют ее проявление: агрессивное поведение, галлюцинации, стереотипную двигательную активность и т.п.

Эффективность указанных средств приближает к пониманию механизмов болезни, включающих глубокое извращение и патологическое усиление в определенных отдела, мозга шизофреников катехоламинергической, особенно дофал. инергической, трансмиссии. Установлено 4–5‑кратное повышение плотности рецепторов дофамина D₄. Показательно, что одно из лучших антипсихотических лекарств – клозапин – обладает наибольшим сродством именно к рецепторам D₄. Выявлен также значительно повышенный уровень дофамина в височной доле головного мозга, особенно в левой миндалине. Отмечен и ряд морфологических изменений в тех же отделах – увеличение объема боковых желудочков, утончение парагиппокампальной коры и др.

Противоречивыми, в отличие от закономерных изменений содержания дофамина, являются сведения о содержании норадреналина в различных отделах мозга шизофреника. Относительно воспроизводимы лишь данные о повышении уровня норадреналина в цереброспинальной жидкости.

Особого внимания заслуживают сообщения о воспроизведении отдельных проявлений шизофрении при воздействии агентов, так или иначе вмешивающихся в состояние катехоламинергической и серотонинергической систем. Так, аналог дофамина – растительный алкалоид мецкалин вызывает галлюцинации, в том числе цветные, имеющие сходные элементы с шизофреническими.

Животные, получившие высокие дозы фенамина, после периода возбуждения проявляют монотонную, стереотипную двигательную активность, напоминающую таковую у шизофреников.

Галлюцинаторные явления, наблюдаемые при введении некоторых аналогов серотонина, например диэтиламида лизергиновой кислоты, также заслуживают внимания с точки зрения возможной роли при шизофрении не только извращений катехоламинергической, но и серотонинергической трансмиссии.

Картина патологического, несбалансированного усиления при шизофрении катехоламинергических и, возможно, серотонинергических систем в определенных участках мозга хорошо согласуется и с данными об изменении набора и активности моноаминооксидаз, расщепляющих соответствующие нейромедиаторы после выхода из нервного окончания. Из четырех форм МАО, обнаруженных в мозге человека, – I, II , II и III – у шизофреников отсутствует III и существенно модифицирована II форма.

Наконец, в механизмы шизофрении вовлечена еще одна нейромедиаторная система – глутаматергическая. Отмечено ее значительное ослабление во фронтальной коре. Напомним, что с этой системой особенно тесно связан ряд высших функций мозга. Такой антагонист глутамата, как пенциклидин, имитирует некоторые симптомы шизофрении на животных. Сейчас изучается возможность применения агонистов глутаматергических рецепторов для терапии шизофрении.

Меньше данных накоплено пока в отношении изменений пептидной регуляции при шизофрении.

В нервных окончаниях, как правило, встречаются те или иные ассоциации классических яюйромедиаторов с нейропептидами. В частности, дофаминергические окончания особенно часто содержат холецистокинин‑8, вазоактивный интестинальный пептид и, реже, соматостатин и вещество Р. В норад-рененргических окончаниях частыми спутниками норадреналина являются нейропептиды Y и энкефалины. Известно также, что холецистокинин‑8 и, с меньшей определенностью, соматостатин тормозят дофаминергическую передачу. Аналогичные данные имеются в отношении действия энкефалинов на норад-ренергическую трансмиссию. Активатором же норадренергаческой

передачи является нейропептид Y, а дофаминергической, опять-таки с меньшей определенностью, – вазоактивный интестинальный пептид. Поэтому существенное значение имеют данные о снижении содержания холецистокинина‑8 в гиппокампе и миндалине мозга шизофреников. Снижено также содержание в гиппокампе соматостатина, а в миндалине – метэнкефалина и вещества Р, однако концентрация вазоактивного интестинального пептида в миндалине повышена.

Со всей этой группой данных ассоциируются сведения о нейролептическом действии холецистокинина‑8 и родственного ему пептида – церулеина, а также некоторых эндорфинов. Оно проявляется в тестах, разработанных в свое время для отбора лекарств-нейролептиков: по способности вызывать каталепсию, по действию на агрессивное поведение, по подавлению эффектов фенамина и др. Снижение ими дофаминергической трансмиссии показано и в экспериментах на клеточном уровне. Все это послужило основанием для наименования холецистокинина‑8, а также дезтирозил- и дезэнкефалин-эндорфинов эндогенными нейролептиками. К сожалению, попытки использовать их как лечебные средства для купирования шизофренического синдрома у людей пока не дали ощутимых результатов. Можно говорить пока лишь о положительных тенденциях, в частности о перспективности совместного применения холецистокинина или церулеина с обычными нейролептиками.

Более перспективными представляются исследования, основанные на данных о способности короткого концевого тетрапептида холецистокинина – ХЦК‑4 – вызывать состояния тревоги, страха и паники. Действие ХЦК‑4 опять-таки связано с активацией части дофаминергической системы. Поэтому на синтезе и испытаниях антагонистов ХЦК‑4 основаны надежды на создание нового класса лекарственных веществ для лечения некоторых форм шизофрении.

Характеристики

Список файлов курсовой работы