93911 (590132), страница 14

Файл №590132 93911 (Сравнительный анализ структуры наследственной компоненты подверженности к бронхиальной астме и туберкулезу по генам ферментов метаболизма ксенобиотиков) 14 страница93911 (590132) страница 142016-07-29СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 14)

Фаза II

Глутатионопосредованная детоксикация


Связывание и устранение

токсических метаболитов


Рис. 6. Взаимодействие между лекарственными препаратами и ферментативной системой метаболизма ксенобиотиков, приводящее к лекарственно-индуцированному гепатиту (по: Roy et al., 2001).

Частым осложнением при лечении ТБ легких производными гидразина изоникотиновой кислоты, например, изониазидом, являются гепатотоксические реакции. Известно, что чаще они возникают у лиц, быстро инактивирующих изониазид, поскольку у них высвобождается значительно больше гидразина, в частности, ацетилгидразина, который может вызывать дистрофические поражения печени (рис. 6).

Аланинаминотрансфераза (АЛТ) — фермент, катализирующий трансаминирование, присутствует во многих тканях организма, в частности, в печени. В гепатоцитах он локализуется главным образом в цитозольной фракции.

Высвобождение АЛТ в кровь происходит при нарушениях внутренней структуры гепатоцитов и повышении проницаемости клеточных мембран, что свойственно как острому вирусному гепатиту, так и рецидивам хронического гепатита. В этой связи АЛТ считается индикаторным ферментом, и к его определению прибегают постоянно при постановке диагноза гепатитов любой природы.

Установлено статистически значимое увеличение уровней АЛТ (р=0,001) и билирубина (р=0,05) после двух месяцев применения антимикобактериальных препаратов (табл. 21). Значение АЛТ не показало корреляции с возрастом и полом (r=-0,161 и r=-0,152, соответственно, р>0,05). Выявлена ассоциация полиморфного варианта 313A>G гена глутатионовой S-трансферазы 1 (GSTP1) с увеличением активности АЛТ после лечения противотуберкулезными препаратами в течение двух месяцев (р=0,021) (табл. 22).

Поскольку метаболизм изониазида и рифампицина приводит к образованию более токсичных метаболитов, то одной из возможных причин полученного различия может быть прямая связь между генотипом индивида и изменением уровня активности показателя печеночной функции. Такой факт закономерен, так как известно, что глутатионовые S-трансферазы играют значительную роль в метаболизме противотуберкулезных препаратов, таких как изониазид и рифампицин [Sodhi et al. 1996; Sodhi et al., 1997].

Таблица 21

Изменения уровней аланинаминотрансферазы и билирубина до и после двух месяцев лечения

Значение уровня аланинаминотрансферазы (ммоль/(ч.л))

Значение уровня билирубина

(мкмоль/л)

До начала

лечения

После 2-х месяцев

лечения

До начала

лечения

После 2-х месяцев лечения

0,03-1,55

0,03-1,83

4,5-102,0

5,0-342,0

0,001

0,050

Примечание. В скобках указаны единицы измерения; р – достигнутый уровень значимости для теста Уилкоксона.

В доступных источниках литературы показано, что рифампицин индуцирует экспрессию глутатионовых S-трансфераз, а изониазид-индуцированные повреждения печеночных клеток у модельных животных показывают связь с истощением содержащегося в печени глутатиона, и соответственно, с пониженной активностью GST. Эти эффекты максимальны, когда применяются два препарата совместно [Steele et al., 1991].

Полученные результаты представляют интерес в связи с тем, что последнее время появляются данные о развитии гепатотоксичности во время применения антимикобактериальных препаратов у лиц с определенным генотипом по генам ФМК. Так, показана связь «нулевого» генотипа гена GSTM1 с лекарственно-индуцированной гепатотоксичностью в Индии [Roy et al., 2001]. Исследования у 318 пациентов при лечении ТБ в Тайвани показали ассоциации полиморфизма СYP2E1 (Rsa I) с токсическим поражением печени [Huang et al., 2003].

Таблица 22

Средние уровни аланинаминотрансферазы и билирубина после двух месяцев лечения у носителей разных генотипов по генам глутатионовых S-трансфераз и цитохромов Р450 больных туберкулезом

Ген

полиморфизм

Генотип (n)

АЛТS.E.

р

БилирубинS.E.

р

GSTT1

del

GSTT1 + (92)

0,270,03

0,383*

15,533,91

0,682*

GSTT1 0/0 (27)

0,220,04

9,400,99

GSTM1

del

GSTM1 + (51)

0,200,02

0,149*

10,811,89

0,557*

GSTM1 0/0 (68)

0,290,04

16,635,12

GSTP1

313A>G

AA (61)

0,290,04

0,021**

16,875,66

0,604**

AG (49)

0,200,03

10,981,95

GG (8)

0,320,05

13,696,39

CYP2C19 681G>A

*1/*1 (86)

0,260,03

0,580*

15,374,16

0,543*

*1/*2+ *2/*2 (32)

0,220,02

10,741,62

CYP2E1 7632T>A

TT (90)

0,270,03

0,706*

15,524,01

0,198*

TA+AA (29)

0,210,03

9,840,68

CYP2E1 1293G>C

C1C1 (106)

0,260,03

0,976*

14,663,41

0,603*

C1C2+C2C2 (13)

0,220,04

9,851,18

Примечание. АЛТS.E.– средние значения уровня аланинаминотрансферазы со стандартной ошибкой; билирубинS.E. – средние значения уровня билирубина со стандартной ошибкой; n – объем выборки; * - достигнутый уровень значимости по тесту Манна-Уитни; ** - достигнутый уровень значимости по тесту Краскела-Уоллиса.

Отмечена ассоциация статуса медленного ацетилятора NAT2 и гепатита, вызванного применением антимикобактериальных препаратов [Huang et al., 2002]. Данные проведенного исследования у жителей г. Томска предполагают участие полиморфного варианта гена GSTP1 (313A>G) в изменчивости уровня показателя печеночной функции при лечении ТБ антимикобактериальными препаратами.

Таким образом, в большинстве случаев для исследуемых количественных признаков наблюдали статистически значимые отклонения распределения от нормального (по данным теста Шапиро-Уилки). С учетом этого сравнение проводили с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса и медианного теста. При анализе «количественного фенотипа» больных БА с распределением полиморфных вариантов генов системы метаболизма отмечено: тенденция к снижению уровня метахолина, вызывающего бронхоспазм для гомозиготных носителей аллеля 313G гена GSTP1, значимое повышение уровня IgE у носителей генотипа *1/*1 гена CYP2C19, связь делеционного полимофизма гена GSTM1 с изменчивостью показателя FVC, а также близкая к статистической значимости значения FEV1 и PEF c полиморфизмом генов глутатионовых S-трансфераз GSTM1 и GSTT1.

Оценка «количественного фенотипа» ТБ показала связь гена фермента I-ой фазы метаболизма CYP2C19 (полиморфизм 681G>A) с изменчивостью уровня эритроцитов. Анализ изменчивости показателей печеночной функции показал значимые различия в уровне АЛТ и билирубина до и после двух месяцев лечения антимикобактериальными препаратами. В ходе анализа выявлена ассоциация полиморфного варианта 313A>G гена глутатионовой S-трансферазы 1 (GSTP1) c увеличением уровня АЛТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ферментативная система метаболизма ксенобиотиков является практически универсальным механизмом, поддерживающим внутренний баланс и способствующим сохранности здоровья организма человека. Существовавшая изначально для метаболизма эндогенных субстратов, система эволюционировала, адаптируясь к техногенному загрязнению окружающей среды. В её функционировании задействованы уникальные по своим свойствам ферменты: гемопротеид – цитохром Р450, низкомолекулярный трипептид - глутатион и др. С помощью целых семейств этих ферментов с одинаковой каталитической активностью и различной субстратной специфичностью метаболизируются сотни самых разных по химическому составу соединений. Одним из важнейших свойств системы метаболизма является индукция – активация транскрипции гена в присутствии субстрата. Тканеспецифичная экспрессия различных изоформ метаболизма определяет ее адаптацию к структурно-функциональной организации той или иной системы организма. Наибольшая экспрессия ферментов в печени обеспечивает наиболее активное участие этого органа в метаболизме ксенобиотиков. В совокупности все ферменты, участвующие в деградации молекул ксенобиотиков, функционируют как единый, четко скоординированный комплекс. Поэтому отклонение их функции неизменно приводит к вредным для организма человека последствиям. Это обстоятельство подтверждают многочисленные исследования о функционировании системы метаболизма при различных воздействиях окружающей среды и патологических состояниях [Lin et al., 1998; Иващенко и др., 2000; Ляхович и др., 2000, 2002; Delfino et al., 2000; Вавилин и др., 2002; Rollinson et al., 2003; Бикмаева и др., 2004].

Согласно современным представлениям БА и ТБ относятся к группе дистропных болезней. Однако многочисленные проведенные исследования поиска генетической компоненты подверженности к этим заболеваниям показали ряд «общих» генов, белковые продукты которых задействованы на всех этапах патогенеза. С этой точки зрения целесообразным и перспективным представлялся сравнительный анализ полиморфных вариантов генов системы метаболизма ксенобиотиков, поскольку кодируемые ими ферменты задействованы в деградации эндогенных субстратов, а именно многочисленных медиаторов воспаления (простагландинов, лейкотриенов и т. д.), что легло в основу настоящего исследования.

Ряд работ показал связь генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с развитием БА и её клиническими проявлениями в различных популяциях [Luszawaka-Kutrzela, 1999; Ляхович и др., 2000, 2002; Fryer et al., 2000; Иващенко и др., 2001; Gawronska-Szklarz et al., 2001; Вавилин и др., 2002; Gilliand et al., 2002; Сафронова и др., 2003; Brasch-Andersen et al., 2004; Tamer et al., 2004; Carroll, 2005]. Однако, учитывая значительные этнические различия в полиморфизме генов этой системы, существует противоречивая информация об их значимости для развития заболевания.

При оценке роли полиморфизма генов метаболизма ксенобиотиков для развития БА у жителей г. Томска показана ассоциация полиморфизма генов ферментов как I-й – CYP2E1, так и II фазы – GSTM1 с заболеванием.

Для носителей делеции гена GSTM1, приводящей к утрате активности соответствующего фермента, существует возможность дисбаланса процессов детоксикации экзогенных и эндогенных веществ, что повышает для них в два раза риск развития заболевания БА по сравнению с индивидами, имеющими функциональный генотип. Следует отметить, что подобные данные были получены во многих исследованиях, как для европеоидных, так и для монголоидных популяций [Вавилин и др., 2002; Ляхович и др., 2000; Zhang et al., 2004]. Можно предполагать, что эта ассоциация является важным следствием множественности биологических функций глутатионовых S-трансфераз и обусловлена их участием в метаболизме эндогенных медиаторов воспаления (простагландинов Н2, E2, F2a, лейкотриена С4). Однако интересно, что в проявлении тяжести заболевания не отмечена значимость этого гена, а у пациентов с легкой степенью тяжести преобладал делеционный генотип гена GSTT1. Тяжесть БА определяется многими факторами (пол, возраст начала, отягощенная наследственность, предшествующее лечение, сопутствующие аллергические заболевания), и в настоящее время нет четких представлений о формировании клинического полиморфизма заболевания [Огородова и др., 2002]. В данном случае, можно лишь предполагать, что при наличии отчетливо неблагоприятного генотипа, развитие патологического процесса может сдерживаться присутствием в геноме индивида генов, контролирующих выработку белковых структур, которые препятствуют развитию более тяжелой степени течения БА.

В ходе исследования были получены данные о связи ТБ с другими генами системы метаболизма. Так, в отношении инфекционного заболевания показана протективная роль полиморфиза 313A>G гена GSTP1 фермента II-й фазы метаболизма. Эта ассоциация объясняется с позиции высокой экспрессии глутатионовой S-трансферазы π1 в легких, защищающих таким образом человека на пути воздействия на организм токсичных агентов окружающей среды (например, химических соединений, содержащихся в табачном дыме и выхлопных газах), которые можно отнести к факторам, провоцирующим развитие ТБ.

Анализ полиморфизма исследуемых генов в формировании и степени выраженности клинических проявлений ТБ показал, что последствия возможной активации CYP2C19 нарушают оксидантное равновесие при уже развившемся заболевании, а развитие окислительного стресса способствует усилению процессов деструкции в легочной ткани.

Характеристики

Список файлов ВКР

Свежие статьи
Популярно сейчас
Как Вы думаете, сколько людей до Вас делали точно такое же задание? 99% студентов выполняют точно такие же задания, как и их предшественники год назад. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6374
Авторов
на СтудИзбе
309
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее