93911 (590132), страница 13

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 13)

*- достигнутый уровень значимости теста Манна-Уитни; ** - уровень значимости для однофакторного дисперсионного анализа.

Таблица 19

Средние значения (S.E.) количественных параметров крови у больных туберкулезом носителей разных генотипов полиморфных вариантов генов цитохромов Р450

Примечание. В скобках указаны единицы измерения; n – объемы выборок;

*- достигнутый уровень значимости теста Манна-Уитни; ** - уровень значимости для однофакторного дисперсионного анализа.

Данные об экспрессии гена CYP2C19 в костном мозге, позволяют предполагать, что наличие аллеля CYP2C19*2 приводит к снижению функции соответствующего фермента, поэтому у индивидов, носителей мутантного аллеля течение ТБ может сопровождаться разрушающим действием токсинов M. tuberculosis на клетки костного мозга, что приводит к неэффективному эритропоэзу. Подобное предположение о связи делеционного полиморфизма гена GSTT1, сопровождающимся отсутствием соответствующего фермента II-й фазы биотрансформации ксенобиотиков, с неспособностью метаболизировать токсичные для гемопоэтических клеток субстраты, нашло свое подтверждение в исследовании о развитии приобретенной апластической анемии у детей [Dirksen et al., 2004].

Анализ остальных параметров периферической крови: лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов не показал влияния исследуемых в работе полиморфизмов генов ФМК на изменчивость вышеперечисленных показателей как для мужчин, так и для женщин. Однако отмечена тенденция к повышению уровня лейкоцитов у носителей гетерозиготных генотипов полиморфных вариантов генов CYP2E1 7632T>A и CYP2E1 1293G>C среди мужчин (р=0,091, р=0,060 соответственно). Учитывая низкую частоту аллелей этих полиморфных вариантов, можно предположить, что статистическая мощность исследованной выборки оказалась недостаточной, чтобы установить значимую связь в отношении изменения уровня лейкоцитов крови.

Метаболизм лекарственных препаратов и эффекты их дальнейшего пребывания в организме в большей степени зависят от генетического полиморфизма ферментов системы биотрансформации. На сегодня известно, что человек имеет 59 активных генов семейства цитохрома Р450, и 6 из них кодируют важные для лекарственного метаболизма ферменты [Ingelman-Sundberg, 2004]. Как отмечалось ранее, для ферментов биотрансформации характерна способность к метаболизму большого количества субстратов по причине того, что ферменты I-й и II-й фаз биотрансформации перекрываются в своей субстратной специфичности. Однако для многих форм Р450 выделены специфические лекарства, используемые для фармакокинетических оценок. Для исследуемых в настоящей работе цитохромов Р450 и глутатионовых S-трансфераз селективные субстраты представлены в табл. 20.

Основным органом, участвующим в метаболизме лекарств, является печень, где обозначены самые высокие концентрации ферментов метаболизма по сравнению с другими органами и наибольшее разнообразие экспрессируемых форм [Райс, Гуляева, 2000]. Полиморфизм генов метаболизма ксенобиотиков в настоящее время активно изучается в отношении индивидуальной чувствительности к лекарственной терапии и, особенно в проявлении многообразных побочных реакций, связанных с лечением.

Таблица 20

Специфичные субстраты для ферментов системы метаболизма

Показано, что при биотрансформации новокаинамид превращается в метаболит, который может вызвать у медленных ацетиляторов картину болезни, похожую на красную волчанку, а сульфазалин у этих людей может вызвать лейкопению, гепатотоксичность и нейропатии. Эффективность терапии ТБ зависит как от индивидуальных способностей индивида в метаболизме лекарств, так и от взаимоотношения антимикобактериальных препаратов с системой цитохромов Р450 непосредственно самой микобактерии ТБ. Обнаружено, что геном M. tuberculosis содержит гены, кодирующие 20 различных цитохромов Р450, в том числе ферментов, являющихся мишенью действия для противогрибковых препаратов. Кроме того, опубликованные данные об угнетении метаболизирующей функции печени за счет снижения содержания цитохромов Р450 в этом органе при бактериальной и вирусной инфекции через цитокин-опосредованные механизмы, позволяют предполагать изменение фармакодинамики, а соответственно токсичности лекарственных препаратов [Prandota, 2002].

Во всех странах получило признание комбинированное применение химиопрепаратов, позволяющее добиться бактерицидного эффекта и предотвратить развитие лекарственной устойчивости в процессе лечения. Принцип комбинированного применения нескольких химиопрепаратов известен давно, еще в 1955 г. он был внедрен в практику химиотерапии как метод предупреждения лекарственной устойчивости M. tuberculosis. Актуальность лекарственных поражений печени во фтизиатрии обусловлена необходимостью полихимиотерапии туберкулеза, что создает высокую медикаментозную нагрузку на больного, и в большей степени ее испытывает печень, осуществляя метаболизм туберкулостатиков и патогенетических средств. Противотуберкулезные препараты изониазид, рифампицин, пиразинамид обладают значительной гепатотоксичностью (особенно этот эффект выражен при их комбинации), этамбутол, микобутин и другие – в меньшей степени. Лекарственные гепатиты у больных туберкулезом относят к категории преимущественно токсических побочных реакций химиотерапии.

NAT2 и CYP ферменты

Ковалентное связывание с клеточными макромолекулами

Антимикобактериальные препараты (изониазид, рифампицин и др.)

Токсичные метаболиты

Поражение печени

Характеристики

Список файлов ВКР