90231 (590012), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Химические методы исследования занимают сравнительно много времени. Если вопрос о литогенности желчи нужно решить срочно , например, во время операции, то можно воспользоваться методом поляризационной микроскопии. С помощью поляризационной микроскопии можно решить, находится ли холестерол в данной желчи только в составе мицелл, и тогда желчь нелитогенна. Или же наряду с мицеллярной формой в желчи холестерол присутствует также в жидкокристаллической ( неустойчивой ) форме, или в твердокристалличесской форме. В двух последних случаях желчь будет литогенной.
До настоящего времени основным методом лечения желчно-каменной болезни является хирургический. Это или тяжелая операция по удалению желчного пузыря, или же ультразвуковое дробление желчных камней в желчевыводящих путях. Однако начинает применяться и другой метод - постепенное растворение камней с помощью длительного приема хенодезоксихолевой кислоты, от содержания которой в желчи в значительной мере зависит растворимость в ней холестерола. Установлено, что ежедневный прием 1 г хенодезоксихолевой кислоты в течении года может привести к растворению холестеринового камня размером с горошину. Использование хенодезоксихолевой кислоты целесообразно еще и потому, что она оказывает ингибирующее действие на ГМГ-редуктазу в гепатоцитах, снижая тем самым уровень эндогенного синтеза холестерола в организме. Снижение эндогенного синтеза холестерола приводит к уменьшению его концентрации в желчи, что ведет к уменьшению ее литогенности.
5.2.Атеросклероз
Наиболее распространенным нарушением липидного обмена является атеросклероз. Это патологическое состояние связано с нарушениями в стенках крупных сосудов - аорты или крупных артерий, вызываемыми избыточным накоплением в них холестерола. Проявлениями атеросклероза могут быть различные заболеваниями: ишемическая болезнь сердца ( стенокардия или инфаркт миокарда ), инсульт, гангрена конечности и др. Значимость проблемы атеросклероза можно проиллюстрировать следующим примером: в средине 80-х годов в США на 220 млн населения регистрировалось 1,5 млн инфарктов и 550 тысяч смертных случаев от этого заболевания в год и в большинстве случаев причиной инфаркта было атеросклеротическое поражение сосудов. Механизм развития атеросклеротических процессов в сосудах еще полностью не выяснен. Не исключено, что атеросклероз может быть финалом развития достаточно разнородных процессов, однако огромное большинство ученых считает, что нарушения липидного обмена вносят существенный вклад в развитие этой патологии.
Атеросклеротические изменения в стенке сосудов начинаются с образования липидных пятен или полосок на внутренней поверхности аорты или крупных артерий. Они имеют желтоватую окраску и могут быть обнаружены даже у детей. Но эти изменения могут регрессировать, они не создают каких-либо препятствий для циркуляции крови. Если же процесс прогрессирует, то идет инфильтрация и отложение липопротеидов, преимущественно ЛПОНП и ЛПНП в интиме артерий с последующим увеличением количества волокнистых структур межклеточного матрикса и пролиферацией клеточных элементов. В интиме возрастает количество макрофагов, которые начинают усиленно поглощать липопротеиды, поступающие из кровяного русла в стенку сосудов. Липопротеиды, поглощенные макрофагами, поступают в их лизосомы и там утилизируются. Но в макрофагах нет ферментных механизмов, способных расщеплять холестерол. Избыточный холестерол в клетках подвергается этерификации и откладывается в вакуолях. Эти вакуоли постепенно накапливаются в цитоплазме макрофагов, придавая цитозолю клеток ячеистый вид - формируются так называемые "пенистые" клетки - наличие которых в интиме артерий является характерным признаком развивающегося атеросклероза. Аналогичный процесс может, по-видимому, идти и в гладкомышечных клетках, которые при развитии атеросклероза мигрируют из медии в интиму артерий, хотя с этим положением согласны не все исследователи.
Пенистые клетки гибнут, накопленный холестерол оказывается в межклеточном веществе интимы, представляя собой инородный материал. Вокруг него происходит образование соединительнотканной фиброзной капсулы, как вокруг любого чужеродного материала, попавшего в ткань. Таким путем формируется атеросклеротическая бляшка характернейший элемент атеросклеротически измененных стенок сосудов. Эта бляшка выступает в просвет сосуда, нарушая гемодинамику, бляшка может даже полностью закрывать просвет сосуда. Кроме того, изменяется моторика атеросклеротически измененных сосудов - они приобретают тенденцию к спазмам, что также приводит к нарушению кровотока. Наконец, бляшки могут изъязвляться, а затем на их месте образуется рубец, деформирующий сосуд. В участках сосудистого русла с нарушенной гемодинамикой создаются условия для образования тромбов, последствиями чего и являются инфаркты и пр.
Несомненно, что в развитии атеросклеротического процесса играют роль нарушения эндотелиального слоя в крупных сосудах, в особенности ведущие к увеличению его проницаемости и возрастанию потока жидкости, а в месте с ним и потока липопротеидов, через стенку сосуда. Такие изменения наблюдаются, например, при курении или при гипертонии. Тем не менее, нарушениям липидного и в частности холестеринового обмена отводится ведущая роль в развитии атеросклероза.
В первую очередь развитию атеросклероза способствует гиперхолестеринемия.Так, по данным американских ученых у людей с содержанием холестерола в крови выше 6,7 мМ/л ( >260 мг/дл ) ишемическая болезнь сердца - стенокардия и инфаркт миокарда - развивается в 4 раза чаще, чем у людей с содержанием холестерола в плазме ниже 5,2 мМ/л ( <200 мг/дл ), а частота инфарктов миокарда удваивается при повышении концентрации холестерола на каждые 50 мг/дл свыше 200 мг/дл; в то же время при снижении концентрации холестерола в плазме крови в популяции на 15% смертность от ишемической болезни сердца уменьшается на 30-40%.
В этой связи возникает вопрос - какую концентрацию холестерола в плазме крови считать нормой? По отечественным данным верхней границей нормы принято считать величину до 6,50 мМ/л (250 мг/дл). По данным американского Национального института здоровья желательно, чтобы концентрация холестерола в плазме крови у лиц до 30 лет не превышала 4,60 мМ/л (180 мг/дл), а у лиц старше 30 лет не превышала 5,70 мМ/л (200 мг/дл).
Разумеется. опасна не только гиперхолестеринемия, неблагоприятными последствиями сопровождается и гипертриглицеридемия, в особенности в сочетании с гиперхолестеринемией.
В результате многочисленных исследований, проведенных в последние два десятилетия, удалось глубже проникать в сущность механизма развития патологического процесса при атеросклерозе, в частности, более детально оценить роль нарушений обмена транспортных липопротеидов плазмы крови, играющих важную роль в переносе холестерола между печенью и кишечником с одной стороны и различными органами и тканями с другой.
Основная масса эндогенного холестерола синтезируется в печени, входя в состав анаболического пула холестерола в гепатоцитах. Этот холестерол используется для образования ЛПОНП, поступающих в кровь.Вторым источником ЛПОНП, циркулирующих в крови, является кишечник; эти ЛПОНП содержат в своем составе, во-первых, экзогенный холестерол и, во-вторых, холестерол, синтезированный в кишечнике. ЛПОНП в кровяном русле преобразуются в ЛППП и далее в ЛПНП. Часть ЛППП и ЛПНП с помощью В,Е-рецепторного захвата поглощаются печенью, а содержащийся в них холестерол поступает в катаболический пул холестерола гепатоцитов. Вторая часть ЛПНП с помощью В-рецепторного захвата поглощается клетками периферических органов и тканей и используется в них главным образом для построения клеточных мембран ( в ряде желез внутренней секреции холестерол используется для синтеза стероидных гормонов ). Избыточный холестерол превращается в клетках в его эфирносвязанную форму и откладывается в виде вакуолей в цитозоле.
В печени с использованием холестерола анаболического пула образуются также ЛПВП, которые также поступают в кровяное русло, где к ним присоединяются ЛПВП, синтезированные в кишечнике, а также образовавшиеся в русле крови из ремнантов хиломикрон. Эти ЛПВП при контакте с мембранами клеток способны захватывать из них холестерол с последующим переводом его в эфирносвязанную форму, накапливаемую в гидрофобном ядре ЛПВП. Обогащенные холестеролом ЛПВП с помощью В,Е-рецепторов гепатоцитов поглощаются клетками печени и их холестерол также включаются в катаболический пул холестерола гепатоцитов. По-видимому, часть ЛПВП вместе с имеющимся в них холестеролом поглощается клетками кишечника и в дальнейшем или используется для образования новых липопротеидных частиц, или секретируется в просвет кишечника.
Холестерол катаболического пула используется в гепатоцитах для синтеза желчных кислот, а его избыток секретируется гепатоцитами непосредственно в желчь и поступает вместе с желчными кислотами в кишечник.
В плазме крови одновременно присутствует холестерол, транспортируемый из печени или кишечника в клетки периферических органов и тканей - он входит в состав ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП, и холестерол, транспортируемый ЛПВП из клеток периферических органов и тканей в печень ( частично в кишечник ). Содержание холестерола в мембранах клеток периферических органов и тканей, в том числе и в клетках стенок сосудов, будет определяться сбалансированностью этих потоков. Явное преобладание в крови концентрации холестерола ЛПОНП+ЛППП+ЛПНП над содержанием холестерола в ЛПВП будет свидетельствовать о том, что в клетках периферических тканей накапливается холестерол и возникает угроза развития атеросклеротического процесса. Академиком А.Н.Климовым был предложен специальный показатель - холестериновый коэффициент атерогенности, характеризующий соотношение этих потоков.
Существенное значение для развития атеросклеротического процесса имеет не только наличие гиперхолестеринемии, но и снижение содержания в плазме крови холестерола ЛПВП. Даже при нормальном уровне общего холестерола в плазме крови, но при низком содержании холестерола ЛПВП значение коэффициента атерогенности может быть существенно выше 3,5. Нормальными величинами содержания ХС ЛПВП для мужчин являются 1,15 - 1,30 мМ/л ( 40 - 60 мг/дл ), для женщин щин - 1,30 - 1,55 мМ/л ( 50 - 60 мг/дл ). Если содержание ХС ЛПВП в плазме крови падает ниже 0,90 мМ/л ( 35 мг/дл ), риск развития сердечно-сосудистой патологии становится очень высоким.
Способность ЛПВП акцептировать холестерол из мембран клеток периферических тканей в значительной мере зависит от соотношения содержания в наружном слое липопротеидных частиц фосфолипидов и холестерола. В норме это соотношения величину порядка 1,2 - 1,4. Уменьшение этого соотношения будет говорить о снижении акцептирующей способности ЛПВП по отношению к мембранному холестеролу. В таком случае даже при нормальном содержании ЛПВП в плазме крови и удовлетворительном значении коэффициента aтерогенности возникает риск развития атеросклероза.
Пристальное внимание ученых было обращено также на механизм захвата липопротеидов клетками периферических органов и тканей. Установлено, что в наружных мембранах ряда клеток имеются не только обычные В-рецепторы, с помощью которых клетки осуществляют регулируемый рецептор-опосредованный захват ЛПНП, но также рецепторы для измененных ЛПОНП, содержащих те или иные химически модифицированные составные компоненты. Этими рецепторами особенно богаты наружные мембраны макрофагов, что, по-видимому, обусловлено функциональной ролью этого типа клеток - удалять из внутренней среды организма чужеродные или поврежденные структуры. В мембранах макрофагов имеются рецепторы для связывания липопротеидных частиц, структура которых изменена за счет перекисного окисления липидов, или за счет взаимодействия липопротеидных частиц с гликозаминогликанами межклеточного вещества, или для захвата так называемых "ацетилированных " ЛПНП и др.
Естественно, что при гиперлипидемиях продолжительность циркуляции липопротеидных частиц в русле крови увеличивается, тем самым увеличивается возможность их химической модификации, например, за счет перекисного окисления липидов или образования иммунных комплексов. В результате увеличивается и их захват макрофагами с увеличением в клетках содержания холестерола, что приводит к превращению макрофагов в "пенистые" клетки. Увеличение содержания липопротеидов в плазме крови приводит также к увеличению их проникновения в межклеточное вещество стенок сосудов, где они взаимодействуют с гликозаминогликанами, что сопровождается модификацией их химической структуры с последующим усилением их захвата макрофагами.
Углубление наших представлений о патогенетических механизмах развития атеросклероза позволяют вырабатывать более оптимальную стратегию профилактики и лечения атеросклероза. В отношении коррекции липидного обмена при профилактике атеросклероза усилия должны быть направлены в первую очередь на предотвращение развития гиперлипидемии и гиперхолестеринемии и на повышение уровня ЛПВП в плазме крови.
В этом плане оптимальным рационом должен считаться рацион, содержащий не более 300 мг холестерола в сутки ( для сравнения: 1 куриное яйцо содержит в среднем 270 мг холестерола ). Пища должна содержать больше растительных продуктов, так как известно, что клетчатка задерживает всасывание холестерола. В пище должно быть больше растительных масел, богатых ненасыщенными жирными кислотами, поскольку последние способствуют снижению содержания холестерола в крови. Количество твердых жиров животного происхождения, равно как и содержание в пище сахарозы или фруктозы, должно быть снижено, так как эти компоненты пищи способствуют развитию гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии. Известно также, что жирные кислоты с разветвленной углеродной цепью, содержащиеся в теле океанических рыб полярных районов, также оказывают благоприятный эффект, тормозя развитие атеросклероза.
Важное место в профилактике развития атеросклероза принадлежит повышению физической активности человека. Мышечная нагрузка способствует уменьшению содержания липидов в плазме крови, она способствует повышению содержания ЛПВП в крови, тем самым способствуя уменьшению содержания холестерола в мембранах клеток периферических тканей.
Стратегия лечения атеросклероза с биохимической точки зрения должна быть направлена на уменьшение поступления холестерола в организм, на уменьшение содержания в крови холестерола ЛПОНП+ЛППП+ ЛПНП, на повышение содержания в крови ЛПВП и на увеличение выведения холестерола из организма.
Снижение поступления холестерола в организм извне может быть достигнуто за счет правильного подбора рациона, содержащего меньше холестерола и больше клетчатки. С этой целью могут быть использованы лекарственные препараты типа ситостерола, тормозящего всасывание холестерола в кишечнике. В тяжелых случаях может быть использована операция илео-цекального шунтирования, в результате которой снижается всасывание как экзогенного холестерола, так и холестерола, поступающего в тонкий кишечник с желчью, значительная часть которого в кишечнике подвергается обратному всасыванию.
Дача препаратов, содержащих ионообменные смолы, способные связывать желчные кислоты, приводит к увеличению потери желчных кислот с калом, что активирует их синтез в печени, способствуя тем самым превращению больших количеств холестерола в эти соединения и уменьшению его общего содержания в организме ( препараты типа холестирамин, колестипол, неомицин ). Операция илео-цекального шунтирования также приводит к увеличению выведения желчных кислот с каловыми массами.
Снижение содержания холестерола в плазме крови может быть достигнуто с помощью препаратов, тормозящих эндогенный синтез холестерола ( производные меванолина или компактина типа ловастатина или правастатина ). Эти препараты, кроме того, стимулируют синтез в клетках рецепторов для ЛПНП и нашли широкое применение при лечении семейной гиперхолестеринемии.
При лечение атеросклероза используются также производные фиброевой кислоты типа клофибрата или фенофибрата. Их действие основано на торможение синтеза триглицеридов в гепатоцитах, что приводит к уменьшению образования в печени ЛПОНП и уменьшению поступления вместе с ними холестерола из печени в кровь.
При сильно выраженной гиперхолестеринемии возможно также проведение искусственного освобождение плазмы крови больного от ЛПНП. Для этого с помощью плазмофереза получают плазму крови больного, затем с помощью аффинной хроматографии ее очищают от ЛПНП и потом переливают ее обратно больному. Еще одним перспективным направлением считается разработка методов введения искусственных ЛПВП в кровь больному с тем, чтобы увеличить вынос холестерола из клеток периферических тканей, в том числе и из клеток стенок сосудов, в печень.
5.3. Дислипопротеидемии
Нарушения липидного обмена в организме могут быть выявлены путем определения различных показателей содержания липидов в плазме или ее отдельных липопротеидных фракциях. Те или иные отклонения показателей липидного состава плазмы крови получили название дислипопротеидемий. Все дислипопротеидемии могут быть классифицированы следующим образом:
I. Дислипопротеидемии, связанные с нарушениями обмена апо-Асодержащих липопротеидов:
1. Гипер-a-липопротеидемия.
2. Гипо-a-липопротеидемия.
3. Ан-a-липопротеидемия.
II. Дислипротеидемии, связанные с нарушением обмена апо-Всодержащих липопротеидов:
1. Гипер-b-липопротеидемия.
2. Гипо-b-липопротеидемия.
3. Ан-b-липопротеидемия.
Среди всех указанных вариантов дислипопротеидемий наиболее распространены гипер-b-липопротеидемии, среди которых выделяют 5 основных вариантов или типов.
Тип I. Гиперхиломикронемия. Она характеризуется высоким содержанием хиломикронов в крови натощак. В крови повышено содержание триглицеридов, уровень холестерола или слегка повышен или в пределах нормы. Причина - генетически обусловленное снижение активности или полное отсутствие липопротеидлипазы; или же недостаток апо-С-II, являющегося активатором этого фермента. Последствия: гепатоспленомегалия, часто развиваются панкреатиты.
Тип II. Гипербеталипопротеидемия с двумя подтипами:
IIа. С повышением содержания ЛПНП.
IIб. С повышением содержания ЛПНП и ЛПОНП. Для первого подтипа характерно повышенное содержание в крови холестерола, а для второго - повышенное содержание холестерола и триглицеридов. Причина возникновения - генетически обусловленное отсутствие или недостаточное количество В,Е-рецепторов. Последствия - раннее развитие атеросклероза. Для больных характерны также ксантомы - доброкачественные опухоли с повышенным содержанием липидов.
Тип III. Дисбеталипопротеидемия. В крови больных накапливаются b-ЛПОНП. В них больше холестерола, чем в обычных ЛПОНП, но меньше триглицеридов. Они обеднены апо-С, что тормозит их превращение в ЛПНП. В крови повышено содержание холестерола и триглицеридов. По-видимому, причиной развития этого состояния является нарушение синтеза апо-протеинов Е, что сопровождается нарушением захвата b-ЛПОНП с помощью В,Е-рецепторов. Последствия: высокая степень риска поражения различных сосудов атеросклерозом. Отсюда высокий риск развития ИБС и гангрены конечностей. Для больных характерны плоские ксантомы в складках ладоней.
Тип IV. Гиперпре-b-липопротеидемия. В крови повышено содержание ЛПОНП. При этом состоянии в плазме крови повышено содержание триглицеридов, однако содержание холестерола остается в пределах нормы. Причины развития этого патологического состояния окончательно не выяснены. Последствия: атеросклероз развивается медленно в пожилом возрасте, что проявляется развитием ИБС и поражением сосудов ног. Часто сочетается с сахарным диабетом и ожирением.
Тип V. Гиперхиломикронемия и гиперпре-b-липопротеидемия. В крови повышено содержание хиломикронов и ЛПОНП. в плазме повышено содержание триглицеридов и холестерола. Нарушен катаболизм ХМ и ЛПОНП, причина нарушения не выяснена. Последствия: гепатоспленомегалия, абдоминальные колики, панкреатиты, ксантомы. Выраженного атеросклероза не наблюдается.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
