Диссертация (1335888), страница 23
Текст из файла (страница 23)
Появление «мышечных» симптомов может значительно снижатьприверженность к лечению у пациентов и в ряде случаев приводить к полной отменегиполипидемической терапии. Наиболее частой причиной отмены статинов иназначения неадекватных доз статинов являются опасения врачей-клиницистов поповоду возможного развития миопатий, рабдомиолиза и лекарственного пораженияпечени на фоне применения статинов [230].В большом количестве исследований показано, что на отдаленный прогноз упациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений огромное влияниеоказывает повышение приверженности к лечению пациентов, а также длительностьприема статинов.
По данным трех проведенных метаанализов риск развитияинфаркта миокарда на фоне применения статинов снижался в течение первого годана 11%, второго — на 24%, третьего — на 33%, у пациентов, получавших статины втечении 3 лет и более — на 36% (p <0,001). При этом снижение уровня ЛПНП втечении 2 лет на 0,5 ммоль/л сопровождалось снижением риска коронарных событий,в том числе инфаркта миокарда на 20%, при снижении на 1 ммоль/л — на 31%, 1,6ммоль/л — на 51%, 1,8 ммоль/л — на 61% (p <0,001).
Кроме того, снижение уровняЛПНП на 1 ммоль/л приводило к снижению риска мозговых катастроф у пациентовна 10%, снижение ЛПНП на 1,8 ммоль/л — на 17%. Однако, среди пациентовроссийской популяции, по данным Шальновой С.А. и соавторов через 3 года посленачала терапией статинами прием статинов продолжают менее 6% больных, при этомцелевые значения ЛПНП достигаются только у трети пациентов [295].Риск развития миопатий и рабдомиолиза, а также поражения печени на фонеприменения статинов многие авторы связывают с дефектом переносчиков117органических анионов, отвечающих за захват статинов гепатоцитами. На активностьпереносчиков оказывает выраженное влияние носительство аллельных вариантовгена SLCO1B1 [44]. Кроме того, в ряде исследований зарубежных авторов показанавзаимосвязь между носительством аллельных вариантов SLCO1B1*5 с повышеннойчастотой развития миопатий при применении статинов [126].В настоящее времяпроведение генотипирование по SLCO1B1 у пациентов, которым планируетсялечение статинами рекомендовано к использованию экспертами Европейскогонаучного фонда (ESF) [15] с целью прогноза риска развития поражения мышечнойткани и максимальной безопасной дозы статинов.
На территории ЕвропейскогоСоюза и США статус фармакогенетического тестирования не регламентирован.Однако, с учетом существующего риска поражения мышечной ткани в 2011 году FDAрекомендовано ограничить применение симвастатина до 80 мг в сутки (по даннымFDA риск развития статин-индуцированных миопатий при применении симвастатинав дозе 80 мг в сутки составляет 0.9% по сравнению с 0.02%, при применении дозы 20мгвсутки[http://www.fda.gov/forconsumers/consumerupdates/ucm257884.htm].Основной целью применения фармакогенетического теста является прогнозированиериска статин-индуцированного поражения мышечной ткани (в том числе ирабдомиолиза) у пациентов, которым планируется назначение препаратов группыстатинов, а также персонализированный подбор максимальной безопасной дозыстатинов.SLCO1B1*5 (c.521T>C, rs4149056) — аллельный вариант гена SLCO1B1(кодирует полипептид, транспортирующий органические анионы, участвующего ввыведении статинов печенью в желчь) В ходе выполнения данной работы намипроведенаоценкараспространенностичастотыносительстваполиморфныхвариантов SLCO1B1 у пациентов населения города Москва.
Средний возрастпациентов, включенных в исследования составил 66.6±9.16 лет. У всех пациентов(259 человек), включенных в исследования был установлен диагноз ИБС, почти у всехпациентов имелась сопутствующая патология: артериальная гипертония (98.4%),ожирение (52,1%), стеатоз печени (50.5%), нарушение сердечного ритма (33.9%), атакже сахарный диабет 1 и 2 типа (27.4%).118Распространенность носительства аллельных вариантов SLCO1B1*5 пополученным нами данным составила: ТТ - 69.11%, ТС - 25.48%, СС -5.4%.
В работахряда авторов получены схожие результаты: генотип ТТ – 61%, ТС – 32,5%, СС – 6,5%[273]. Можно сделать вывод о том, распространенность носительства С-аллели генаSLCO1B1 у пациентов популяции города Москвы не отличается от российскойпопуляции в целом. По полученным данным выявлена высокая частота носительстваС аллеля, которая по различным данным может достигать 30% среди пациентовроссийской популяции, следовательно, у данных пациентов можно ожидатьповешенный риск развития поражения мышечной ткани на фоне лечения статинами.В ходе выполнения данной работы впервые проведен анализ влияния,проведенного фармакогенетического тестирования по SLCO1B1 на отдаленныерезультаты: эффективность и безопасность проводимой терапии, а также оценкаприверженности к лечению у пациентов, у которых проводилось данноеисследование.Все пациенты получали аторвастатин и розувастатин.
На момент анализаотдаленных результатов средний срок применения статинов у пациентов составил13.1±0.9 месяцев. По результатам проведенного исследования не выявленозависимости между наличием различных полиморфных вариантов SLOC1B1 иисходным уровнем ЛПНП, общего холестерина у пациентов. Данной взаимосвязитакже не обнаружено и на основании анализа отдаленных результатов эффективностипроводимой терапии статинами т.е. по полученным нами данным полиморфизм генаSLCO1B1 не влияет на выраженность гиполипидемического действия статинов.Среди пациентов, включенных в исследование на момент проведенияанкетирования более 95% пациентов продолжили принимать препараты даннойгруппы.
Среди пациентов, которые прекратили прием статинов: 7 пациентов (2.7%)самостоятельно прекратили прием статинов сразу после выписки из стационара,причин прекращения приема объяснить не могут, у 4 пациентов возникли«мышечные» симптомы (боли в мышцах) (1.5%) в результате чего данные пациентысамостоятельно прекратили прием статинов. Проведен подробный анализ с цельювыявления возможной взаимосвязи между применением статинов и возникновения119«мышечных» симптомов у данных пациентов.
Средний срок приема статинов уданных пациентов составил 4±1.2 месяца. Все пациенты получали аторвастатин вневысокой дозе (20 мг в сутки), все пациенты являлись носителями генотипа TT генаSLCO1B1 – риск развития мышечных симптомов у данных пациентов расценивалсякак низкий.На основании опроса с применением количественной шкалы длядиагностики статин-индуцированной миопатии возможная взаимосвязь возникших«мышечных» симптомов у пациентов с приемом статинов расценена какмаловероятная.Суммарно частота возникновения мышечных симптомов у пациентов,продолжающих терапию статинами составила 5.2% и лишь незначительнопревышала частоту возникновения мышечных симптомов в группе плацебо вплацебо-контролируемом исследовании STOMP, где частота развития миалгий упациентов группы плацебо составила 4.6% [159].На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что применениефармакогенетическоготестированиясущественноповышаетприверженностьпациентов к лечению статинами, что может объясняться большим включениемпациента в процесс собственного лечения, а также постоянной возможностьюконсультации со своим лечащим врачом.
Кроме того, не смотря на известныепобочные эффекты статинов – пациенты знали результаты генотипирования ирекомендованные «безопасные» дозы статинов, определенные индивидуально, атакже имели возможность незамедлительного контакта с лечащим врачом, что моглосущественно повысить уверенность в безопасности проводимой терапии и какследствие приверженность к проводимой терапии.Среди пациентов, продолжавших терапию статинами за указанный периоднаблюдения у 13 пациентов, среди которых 10 пациентов являлись носителямигенотипа SLO1B1 TT, 3 пациента CC, на фоне проводимой терапии статинамиотмечены жалобы на незначительные боли в мышцах, не потребовавших отмены илиснижения дозы статинов.
По результатам проведенного обследования отклонениябиохимических маркеров «безопасности» терапии статинами выявлены только у 3других пациентов, которые оказались носителями генотипа TC. У данных пациентов120выявлено незначительное повышение АЛТ в среднем до 1.32±0.15 верхней границынормы и АСТ до 1.24±0.17 верхней границы нормы, КФК находилось в пределахреферентных значений. Причины возникновения данных изменений тщательнопроанализированы, у данных пациентов имелись следующие сопутствующиезаболевания: стеатоз печени, ожирение 2 степени, а также сахарный диабет 2 типа.Для уточнения генеза повышения трансаминаз, уточнения возможной взаимосвязиданных изменений с применением статинов проведен опрос пациентов с помощьюколичественной шкалы диагностики статин-индуцированной миопатии– связьвышеописанных симптомов с приемом статинов расценена как маловероятная.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
