Диссертация (1335888), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Только 11врачей (8%) ответили, что применяют фармакогенетическое тестирование в своейпрактике, при этом следует отметить, что только 5 врачей (3.6%) сообщили, чтовыполнение фармакогенетического тестирования доступно в их ЛПУ.Наибольшая часть врачей (62.7%) ответили, что получают информацию оновых препаратах для медицинского применения, а также новых методахобследования по результатам посещения конференций, а также чтению медицинскойпериодики, 19.7% ответили, что получают информацию от коллег, 18.2% врачейсообщили, что получают информацию во время посещения курсов повышенияквалификации.Из всех опрошенных врачей только 34 врача (24.8%) ответили, что умеютинтерпретировать результаты фармакогенетического тестирования, 103 врача(75.18%) признались в том, что не представляют, как интерпретировать результатыфармакогенетического тестирования. Большинство опрошенных врачей (97.08%)ответили,чтохотелибыузнатьбольшеовозможностяхпроведения107фармакогенетического тестирования и готовы применять фармакогенетическоетестирования в своей клинической практике и при возможности посетили быпосвященные данной проблеме конференции и семинары.На основании полученной информации можно сделать вывод о том, чтоосновными проблемами на пути внедрения фармакогенетического тестирования вклиническую практику являются1.
низкаядоступностьираспространенностьфармакогенетическоготестирования в лабораториях лечебных учреждениях города Москва;2. недостаточная информированность врачей во возможностях и показаниях квыполнению фармакогенетического исследования;3. отсутствие мероприятий, направленных на повышение информированностиврачей по поводу фармакогенетического тестирования;4. отсутствиеотечественныхрекомендацийпоприменениюфармакогенетических тестов в клинической практике;5.
высокая стоимость проведения фармакогенетического тестирования вчастных лабораториях.108ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВЧастота выявление полиморфных вариантов CYP2C9 и различныхгенотипов VKORC1 среди пациентов жителей города МоскваПо полученным результатам пациентов, представителей популяции городаМосквы структура примерно совпадала с результатами других работ, выполненных упациентов славянской национальности. У 53 пациентов (58.9%) выявленоносительство полиморфного варианта CYP2C9 1*1. Гетерозиготное носительствоаллельных вариантов CYP2C9 1*2 выявлено у 19 пациентов (21.1%), CYP2C9 1*3 у 8пациентов (8.9%), CYP2C9 2*2 у 5 пациентов (5.5%), CYP2C9 2*3 у 4 пациентов(4.4%), гомозиготное носительство CYP2C9*3 выявлено у 1 пациента (1.1%).Носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 может приводить кчрезмерной гипокоагуляции и повышенному риску развития кровотечений, за счетснижения скорости биотрансформации варфарина и повышения его концентрации вплазме крови [250].
Следует отметить, что активность CYP2C9 у носителейаллельного варианта *3 снижена значительно в большей степени и составляет всего5% от нормальной [250].До 30% вариабельности дозы кумариновых производных, а, следовательно,выраженности антикоагулянтного эффекта варфарина обусловлено воздействием наген VKORC1, кодирующий молекулу-мишень варфарина [205]. У 93% пациентов, укоторых на фоне проводимой терапии варфарином отмечались эпизоды чрезмернойвыявлено носительство аллеля 1639A гена VKORC1.
Кроме того, в исследованияхпоказано, что у гомозиготных носителей аллеля 1639G не удавалось достичь целевыхзначений МНО при применении варфарина в терапевтических дозах. У пациентов сгенотипом АА по полиморфному маркёру G1639A при применении варфарина потрадиционной схеме статистически значимо более часто отмечаются кровотечения, атакже «выходы» за пределы терапевтического диапазона МНО. В ряде исследованийпоказано, что у пациентов с выявленным полиморфизмом CYP2C9*2, CYP2C9*3, атакже носительством аллели А гена VKORC1, поддерживающая доза варфарина быланиже, а целевые значения МНО достигались в более короткие сроки. Полиморфизмом109VKORC1 и CYP2C9 определяется ~30% и ~ 12% вариабельности дозы варфаринасоответственно [203; 222; 269].В ходе выполнения данного исследования также проводилось изучение частотыносительства полиморфных вариантов гена VKORC1.
По полученным данным болеетрети пациентов -33.3% являются носителями аллельного варианта АА и находятся вгруппе повышенного риска гипокоагуляции на фоне варфаринотерапии; аллельныйвариант GG выявлен у 35.5% пациентов – у пациентов данной группы требуетсяприменение более высоких до варфарина, применение варфарина в стандартныхдозах с большой вероятностью будет неэффективно и не позволит достичьтерапевтического диапазона МНО. По результатам изучения распространённостиносительства полиморфных вариантов CYP2C9 и VKORC1 среди пациентов,популяции города Москва – 41.1% пациентов являются носителями полиморфныхвариантов CYP2C9, в результате чего с учетом выявленной частоты носительствагенотипов гена VKORC1, изменяющих чувствительность варфарина, более, чем уполовины можно ожидать изменение чувствительности к варфарину.
Полученныеданные распространенности носительства полиморфных вариантов CYP2C9 средипопуляции пациентов Москвы статистически значимо не отличается от данных,полученных у пациентов славянской национальности, проживающих в Ставрополье[Царукян А.А., 2013].Расчет поддерживающей дозы варфарина и титрование дозы варфарина упациентов группы ФГ «+» производился на основании данных, полученных припроведении фармакогенетического мониторинга с целью выявления полиморфныхвариантов CYP2C9 и VKORC1, а также с учетом множества других факторов,влияющих на выраженность терапевтического эффекта при применении варфарина,таких как курение, одновременный прием амиодарона, который часто применяется упациентов с фибрилляцией предсердий, а также заболевания печени.Выявлено преимущество применения фармакогенетического тестирования дляподбора дозы варфарина (ФГ «+») по сравнению с традиционным алгоритмомдозирования (ФГ «-»).
Подбор дозы варфарина может существенно удлинять срокнахождения пациентов в стационаре или продолжаться на амбулаторном этапе110лечения, в связи с чем повышаются затраты на лечение данной группы пациентов,связанные со сроком госпитализации пациента, а также внеплановых визитах к врачудля коррекции дозы и внепланового контроля МНО, особенно у «проблемныхпациентов», носителей аллельных вариантов CYP2C9 *2 и *3, носительство которыхсопряжено с высокими концентрациями варфарина в крови [250].По полученным в данном исследовании результатам у пациентов группы ФГ «+» срокдостижения целевого диапазона МНО был почти на 30% короче по сравнению спациентами, у которых применялся традиционный алгоритм дозирования и составлял6.2±0,9 койко-дней в группе ФГ «+» и 9.1±1,5 койко-дней в группе ФГ «-». Пациентамгруппы ФГ «+» в среднем требовалось меньшее количество измерений МНО во времянахождения в стационаре: 2.4±0,2 у группы ФГ «+» против 4,1 ±0,3 в группе ФГ «-»,что может свидетельствовать о большей точности дозирования варфарина упациентов группы ФГ «+», а также лучшем контроле за антикоагулянтной терапией.Кроме того, средняя продолжительность госпитализации пациентов группы ФГ«+» была меньше по сравнению с пациентами, которым варфарин назначался потрадиционному алгоритму (группа ФГ «-») и составила 12,0±4,1 и 19,1±6,0 койкодней соответственно.
Сделан вывод о том, что внедрение фармакогенетическоготестированиявклиническуюпрактикуможетпозволитьуменьшитьпродолжительность госпитализации, связанной с подбором дозы варфарина, а значити затраты, связанные с нахождением пациента в стационаре.По нашим данным применение фармакогенетического тестирования приводилок существенному увеличению количества пациентов, у которых МНО при выпискенаходилось в пределах терапевтического диапазона: в группе ФГ «+» 77% посравнению с 37% в группе ФГ «-».
Таким образом в большинстве случаев пациентамгруппы ФГ не требовалось проведение титрования дозы варфарина на амбулаторномэтапе, что подтверждено данными, полученными в ходе оценки отдаленныхрезультатов – коррекция дозы варфарина потребовалась только у 5.7% пациентов, укоторых МНО при выписке находилось в пределах терапевтического диапазона.
Приэтом практически варфарин был отменен только у одного пациента группы ФГ «+», всвязи с низкой приверженностью к терапии и несоблюдения режима приема111препарата, а также контроля за МНО. Остальные пациенты продолжают приемварфарина, точность предсказанной конечной дозы варфарина на фоне проведенияфармакогенетического тестирования по нашим данным составила более 94%.Нахождение МНО у 23% группы ФГ «+» за пределами терапевтического диапазонанаиболее вероятно связано с недотитрованием дозы варфарина на госпитальномэтапе.На основании вышеописанных данных можно сделать вывод о высокойпрогностической точности фармакогенетического метода подбора дозы варфарина, атакже лучшим контролем за МНО у пациентов, у которых применялосьфармакогенетическое тестирование.
За период госпитализации у пациентов группыФГ «+» для подбора дозы варфарина в среднем требовалось 2,9±0,3 шагов титрованиядозы, в то время как у пациентов группы ФГ «-» потребовалось 4,0±0,4 шаговтитрования дозы варфарина (р <0,0001). Сделан вывод о более высокой точностиподбора дозы варфарина и повышении эффективности проводимой терапииварфарином при применении фармакогенетического тестирования.Оценка риска кровотеченийДля оценки эффективности и безопасности начатой терапии варфарином нагоспитальном этапе проведена оценка числа пациентов, у которых регистрировалисьэпизоды повышение МНО выше 3.0.
Следует отметить, что повышение показателяМНО более 3,0, а особенно выше 4.0 на фоне проводимой терапии варфариномассоциировано с повышенным риском развития «больших» и «малых» кровотечений.Доля пациентов среди группы ФГ «+», у которых регистрировалось повышение МНОвыше 3.0 была значительно ниже по сравнению с пациентами группы ФГ «-»:4.85%:vs51% (р<0.001); повышение МНО выше 4.0 не зарегистрировано ни у одного пациентагруппы ФГ «+», в то время как среди пациентов группы ФГ «-» повышение МНОвыше 4.0 зарегистрировано у 12.2%. Еще одним важным показателем оценкиэффективности проводимой терапией варфарином является число пациентов недостигших целевых значений МНО за период госпитализации, с этой целью проведенанализ количества пациентов, у которых МНО находилось в диапазоне <2 и >3: средипациентов группы ФГ «+» данный показатель составил 23%, в то время как в группе112ФГ «-» - 63% т.е.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
