Диссертация (1335888), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Группа пациентов, у которых подбор дозы варфарина, проводился наосновании результатов выполнения фармакогенетического тестирования(ФГ «+»)852. Группа сравнения – в которую включены данные архивных историйпациентов, у которых подбор дозы варфарина осуществлялся на основании«традиционного» алгоритма дозирования согласно данным, указанным винструкции по медицинскому применению (ФГ «-»).В первую группу (ФГ «+») включено 90 пациентов с высоким риском развитиятромбоэмболических осложнений (с пароксизмальной и постоянной формойфибрилляции предсердий), проходившие лечение в отделении персонализированноймедицины ГКБ №23 им. И.В.
Давыдовского в период 2014-2015 гг. Средний возрастпациентов на момент включение в исследование составил 69.87±7.6 лет.Висследовании участвовало 55 пациенток женского пола (61.1%) и 35 пациентовмужского пола (38.88%). У всех пациентов данной группы для проведенияантикоагулянтной терапии было выбрано назначение варфарина. В настоящее времяFDA рекомендовано выполнение фармакогенетического тестирования у всехпациентов, которым планируется назначение варфарина [Table of Valid GenomicBiomarkers in the Context of Approved Drug Labels.
URL: http// http://www.fda.gov].Перед началом терапии варфарином у всех пациентов, кроме стандартныхрутинных клинико-инструментальных исследований, включающих определениеисходного уровня МНО, проводилась идентификация генотипов полиморфныхмаркёров Argl44Cys (определение аллельного варианта CYP2C9*2) и Ile359Leu(определение аллельного варианта CYP2C9*3) гена CYP2C9, а также G-1639(3673) Aгена VKORC1.
Дальнейший подбор дозы варфарина проводился на основе данных,полученных в ходе фармакогенетического тестирования - для интерпретациирезультатов, индивидуального расчета дозы варфарина применялась программакалькулятор на сайте warfarindosing.org.По полученным результатам пациентов, представителей популяции городаМосквы структура примерно совпадала с результатами других работ, выполненных упациентов славянской национальности. У 53 пациентов (58.9%) выявленоносительство генотипа CYP2C9 1*1. Гетерозиготное носительство аллельныхвариантов CYP2C9 1*2 выявлено у 19 пациентов (21.1%), CYP2C9 1*3 у 8 пациентов(8.9%), CYP2C9 2*2 у 5 пациентов (5.5%), CYP2C9 2*3 у 4 пациентов (4.4%),86гомозиготное носительство CYP2C9*3 выявлено у 1 пациента (1.1%).
По сравнениюс пациентами, носителями «дикого» типа CYP2C9*1(Argl44-Ile359, пациентам,носители вариантов генотипов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 как в гетерозиготном, так и вгомозиготном положении требуется меньшая поддерживающая доза варфарина,данная группа пациентов считается «медленными» метаболизаторами - активностьCYP2С9 у носителей аллельного варианта CYP2С9*2 и CYP2С9*3 составляет 18% и5% от нормальной соответственно [250]. Поддерживающая доза варфарина у даннойгруппы пациентов обычно составляет - ≤ 5 мг в сутки.
Таким образом среди жителейМосквы, до 42.1% пациентов потенциально являются носителями «медленных»аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3, что может приводить к чрезмернойгипокоагуляции и кровотечениям на фоне проводимой терапии варфарином.Тесная взаимосвязь между носительством полиморфного маркера генаVKORC1 и наличием резистентности или гиперчувствительности к проводимойтерапии варфарином в настоящее время не вызывает сомнений. Известно, что упациентов носителей генотипа АА по полиморфному маркеру G-1639A генаVKORC1 отмечается повышенная чувствительность к варфарину: при примененииварфаринапогипокоагуляции,стандартнойприводящейсхемекчащеотмечаютсякровотечениямиэпизодывыходычрезмернойзапределытерапевтического диапазона МНО [232].
Носительство аллеля GG приводит ксниженной чувствительности к варфарину, в следствие чего данной группе пациентовтребуется назначение более высоких доз варфарина.30,735,1AAGAGG34,2Рисунок 1. Распространенность генотипов гена VKORC1 среди населениягорода Москвы (%).87Как видно из данных представленных на рисунке 1 и 2, по полученнымрезультатам изучения частоты выявления различных генотипов VKORC1 срединаселенияжителейгородаМосквараспределяласьследующимобразом:носительство генотипа GA выявлено у 30 пациентов (33.3%), носительство генотипаAA у 28 пациентов (31.1%).
Пациенты, носители генотипа АА попадают в группувысокого риска развития чрезмерной гипокоагуляции и развития кровотечений приприменении варфарина по стандартной схеме. Пациентам носителям генотипов AA иGA требуется более низкая доза варфарина для достижения целевого диапазона МНО,чем пациентам носителям генотипа GG. Генотип GG выявлен у 32 пациентов (35.5%).Таким образом показана высокая частота встречаемости генотипов VKORC1 вмосковской популяции пациентов, у которых подбор поддерживающей дозыварфарина, а, следовательно, достижение целевых значений МНО без проведенияфармакогенетического мониторинга может быть затруднен, в следствие широкогодиапазона чувствительности к варфарину в зависимости от генотипа VKORC1.
Вряду генотипов GG> GA> AA подобранная доза варфарина достоверно снижается.Полученное распределение частот встречаемости аллелей и генотипов соответствуетзакону Харди-Вайнберга, это подтверждает, что данная выборка пациентов быласлучайной и релевантной для выполнения данного исследования.Рисунок 2.
Распространенность генотипов гена VKORC1 среди населениягорода Москвы (n).88Как видно на рисунке 2, по полученным данным до 65.8% населения городаМосквы являются носителями генотипов гена VKORC1, связанные с высокой илинизкой чувствительностью к варфарину т.е. гипотетически больше половиныбольных являются носителями генотипов VKORC1, способных влиять на изменениечувствительности к варфарина, что может приводить к сложности подборатерапевтической дозы варфарина. Полученные данные, показывают высокуюраспространенностьсвидетельствуетоносительствавысокойгенотиповактуальностиCYP2C9внедренияиVKORC1,чтофармакогенетическоготестирования в рутинную клиническую практику при применении варфарина.3.2 Сравнение основных оцениваемых показателей между пациентами группФГ «+» и ФГ «-»Для оценки эффективности внедрения фармакогенетического тестирования вклиническую практику проводилась сравнительная оценка следующий показателейпо данным медицинской документации у двух групп пациентов – группы, у которойпроводилось фармакогенетическое тестирование (ФГ «+») и второй группыпациентов, у которой фармакогенетическое тестирование не проводилось – наосновании данных архивных историй болезни (группы ФГ «-»).
Проведенсравнительный анализ следующих показателей: Среднее число измерений МНО. Койко-день, на который достигнуты целевые значения МНО (2.0-3.0). Среднее количество «шагов» титрования дозы варфарина. Средняя подобранная доза варфарина. Количество пациентов, которых МНО при выписке было <2.0 и >3.0 и>4.0. Случаи прекращения терапии варфарином по различным причинам. Количество койко-дней до выписки пациента из стационара с моментаназначения варфарина.Среднее число определений MHO, в исследуемых группах ФГ «+» и ФГ «-»:составило 2.4±0,2 VS 4,1 ±0,3, соответственно (р <0.0001).
За период госпитализации89определение МНО проводилось не менее 2 раз у всех пациентов. Следует отметить,что подбор дозы варфарина может существенно удлинять срок нахожденияпациентов в стационаре или продолжаться на амбулаторном этапе лечения. Пополученным данным у пациентов группы ФГ «+» срок достижения целевоготерапевтического диапазона МНО был статистически достоверно короче (дляпациентов с фибрилляцией предсердий целевые значение МНО должны находится вдиапазоне 2.0-3.0) по сравнению с группой ФГ «-» и составлял 6.2±0,9 койко-дней вгруппе ФГ «+» и 9.1±1,5 койко-дней в группе ФГ «-». Сокращение времени,затраченного на достижение целевых значений МНО может существенно сократитьобщий срок госпитализации пациента, особенно в отношении «проблемныхпациентов», носителей аллельных вариантов CYP2C9 *2 и *3, носительство которыхсопряжено с высокими концентрациями варфарина в крови [250].Анализ количества пациентов, у которых МНО, выписанных из стационара снахождением показателя МНО т.е.
количества пациентов, у которых на моментвыписки МНО находилось за пределами терапевтического диапазона (в пределахзначений <2 и >3) позволяет определить количество пациентов, у которыхпроводимая фармакотерапия варфарином на стационарном этапе была неэффективна,что может приводить к риску возникновения тромботических осложнений иликровотечений. Применение фармакогенетического тестирования приводило ксущественному увеличению числа пациентов, у которых МНО при выпискенаходилось в пределах терапевтического диапазона в группе ФГ «+», что составило77% по сравнению с 37% в группе ФГ «-» соответственно.
Количество пациентов, укоторых МНО при выписке из стационара находилось в диапазоне <2 и >3 составляло23% в группе ФГ «+» и 63% в группе ФГ «-». Данные результаты можно объяснитьнедостаточным титрованием дозы варфарина у пациентов группы ФГ «+» иизбыточной дозой варфарина, применяемой у пациентов группы ФГ «-»; средняя дозаварфарина на момент выписки из стационара в группе ФГ «-» была статистическизначимо выше, чем у пациентов группы ФГ «+» и составила 3.9±0,3 и 5.1±0,4 в группеФГ «+» и ФГ «-» соответственно.90Повышение показателя МНО более 3,0 и особенно выше 4.0 связано сповышенным риском развития кровотечений на фоне проводимой терапииварфарином.
Доля пациентов, у которых выявлено повышение MHO выше 3.0, былазначительно больше у пациентов, которым применялся традиционный алгоритмдозирования варфарина (ФГ «-») по сравнению с ФГ «-»: 51% vs 4.85% (р<0.001);повышение МНО выше 4.0 не зарегистрировано ни у одного пациента группы ФГ«+», в то время как среди пациентов группы ФГ «-» повышение МНО выше 4.0выявлено у 12.2%. На основании полученных данных можно выдвинутьпредположение о том, что применение фармакогенетического тестированияпозволяет повысить безопасность проводимой терапии варфарином, а такжесократить срок нахождения пациента в стационаре, что может привести к снижениюзатрат на госпитальном и амбулаторном этапах.При применении фармакогенетического тестирования для подбора дозыварфарина на госпитальном этапе у пациентов группы ФГ «+» потребовалось всреднем 2,9±0,3 шагов титрования дозы варфарина, в то время как у пациентовгруппы ФГ «-» потребовалось 4,0±0,4 шагов титрования дозы варфарина (р <0,0001).На основании полученных данных можно сделать вывод о более высокойэффективности подбора доза при применении фармакогенетического тестирования.С учетом того, что основной целью подбора дозы варфарина являетсядостижение терапевтического диапазона MHO (2.0-3.0), что может значительноудлинять время нахождения пациента в стационаре, одним из наиболее важныхпараметров оценки эффективности проводимой терапии является длительностьнахождения пациента в стационаре.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
