Диссертация (1335888), страница 10
Текст из файла (страница 10)
а также то, чтодля достижения целевых значений ЛПНП требуется индивидуальный подход квыбору оптимальных доз статинов.Как было показано в 2-х исследованиях, выполненных Young F. и Ford E.смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний возможно сократитьот 44% до 60% с помощью проведения профилактических мероприятий,направленных на уменьшение и степень выраженности факторов риска развитиясердечно-сосудистых заболеваний [60; 214], а также своевременной диагностике илечении данных заболеваний.
Среди основных факторов риска развития осложненийсердечно-сосудистых заболеваний следует выделить артериальную гипертензию,гиперлипидемии, сахарный диабет, ожирение, курение табака, злоупотреблениеалкоголем, малоподвижный образ жизни [214. Среди пациентов российскойпопуляции следует среди основных причин высокой заболеваемости и смертностиот сердечно-сосудистых заболеваний можно выделить: [60]:46•высокуюпатологииираспространенностьотсутствиефактороврискамультидисциплинарногосердечно-сосудистойсистемногоподходакпрофилактике и сокращению распространенности факторов риска среди пациентов;•отсутствие достоверных статистических данных об эпидемиологии иструктуре заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями;За последние несколько лет в России отмечается тенденция к снижениюсмертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы, однако данныйпоказатель все еще существенно превышает развитые страны, например, страныЕвропейского Союза, где данный показатель из расчета на 100000 населения средимужчин и женщин существенно ниже (573 против 81 и 173 против 28,соответственно) [258].
Основными причинами смертности в структуре общейсмертности от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации являютсяишемическая болезнь сердца и цереброваскулярная болезнь. В возрастной группе25-64 лет смертность от сердечно-сосудистых заболеваний может достигать 74.9%среди мужчин и 72.2% среди женщин [295]. Аналогичные данные получены и вСША, где смертность от ишемической болезни сердца и цереброваскулярнойболезни среди мужчин и женщин по состоянию на 2009 год составляет 69 % (52% и17% соответственно [Heart Disease and Stroke Statistics – 2009].
В Фремингемскомисследовании доказана прямая корреляция между смертностью населения от ССЗ иуровнем холестерина в плазме крови. По этим причинам были инициирован рядисследований, в ходе которых предпринимались попытки снижения уровня ЛПНП,общего холестерина у пациентов. Первоначально с этой целью использовалисьнемедикаментозные методы лечения (диета, изменение образа жизни, отказ откурения, коррекция метаболических нарушений). Результаты исследования OsloStudy, проведенном в 1981 году показали, что соблюдение и отказ от куренияприводило к снижению уровня общего холестерина крови у пациентов в среднем на13%, и снижало вероятность развития инфаркта миокарда на 47%.471.7 Применение статинов для профилактики осложнений сердечно-сосудистыхзаболеваний с точки зрения оценки соотношения польза/риск на фоне ихпримененияСтатины ингибируют фермент гидроксиметилглутарил-Коа-редуктазу и втечении последнего десятилетия стали ключевыми препаратами в леченииатеросклероза и предотвращении коронарных и цереброваскулярных катастроф.Статины являются препаратами первой линии для снижения уровня ЛПНП и общегохолестерина.
Прием статинов при отсутствии противопоказаний рекомендован всемпациентам, перенесшим острый коронарный синдром c подъемом /без подъема ST,независимо от исходного уровня ЛПНП [228]. По рекомендациям Европейскогообществом кардиологов статины должны назначаться всем больным ишемическойболезнью сердца, независимо от уровня холестерина и ЛПНП(уровеньдоказательности А). Плацебо-контролируемое исследование ASCOLT-LLA, вкотором проведено сравнение применения аторвастатина с плацебо было досрочнопрекращено в связи со снижением числа конечных точек исследования в группеаторвастатина, но результатов его достоверного влияния на общую смертность за 3года наблюдения получено не было. В исследовании WOSCOPS, в которомпринимали участие мужчины в возрасте 45-64 лет со средним уровнем общегохолестерина в крови 7,0±0,6 ммоль/л без перенесенного инфаркта миокарда ванамнезе [28] установлено, что назначение правастатина в дозе 40 мг в суткидостоверно снижало 5-летний риск смерти от ИБС и инфаркта миокарда на 35%.Результаты мета-анализа, проведенного Brugts и соавторами [22], включавшегоданные 10 исследований (70388 человек) показали, что применение статиновсущественно снижает риск смерти от коронарных цереброваскулярных событий.Впервые показано снижение общей смертности при применении статинов(коэффициент риска 0,88, доверительный интервал 0,81-0,96), также доказанадостаточно высокая безопасность длительного применения статинов.
Высокаяэффективность гиполипидемического действия статинов доказана в большомколичестве международных многоцентровых исследований: WOSCOPS, MIRACL,CARE, CARDS, GALAXY, ASCOTT-LLA, REVERSAL, ASTEROID, JUPITER, 4S;48Наиболее эффективными препаратами для коррекции липидного обмена являютсяпрепараты группы статинов [12] В исследованиях показано, что применение статиновв течение 3-6 лет снижает риск развития инфаркта миокарда, нестабильнойстенокардии и смертельных исходов на 25-30% [89; 134; 182; 35; 46; 179].Однако, по данным различных исследований до 37% пациентов не достигаютснижения значений ЛПНП и общего холестерина до целевых значений, такимобразом терапия статинами у данной группы пациентов оказывается неэффективной[176].
Основными проблемами, приводящими к неэффективности терапии статинамиявляются: несоблюдение пациентами рекомендуемой гиполипидемической диеты,нерегулярный прием статинов, опасения врачей перед возможным развитиемнежелательных явлений на фоне проводимой терапии статинами и как следствиеназначение низких, неэффективных доз статинов, самостоятельное прекращениеприема препаратов пациентами, а также возникновение нежелательных явлений (втом числе «мышечных» симптомов). В то время как эффект статинов в сниженииуровня общего холестерина, ЛПНП и, следовательно, в снижении риска осложненийсердечно-сосудистыхзаболеванийсохраняетсятолькопридлительном(многолетнем) постоянном приеме.
По этой причине важным условием на пути кповышению эффективности проводимой терапии статинами является постояннаяработа с пациентом, в том числе с целью формирования представления онеобходимости постоянного лечения и невозможности прохождения курсовоголечения, а также возможность постоянного контакта пациента с лечащим врачом.Таким образом решение данных задач лежит в основе повышения эффективностипроводимой терапии статинами, а также приверженности пациентов к лечению.Проблемы безопасности при применении статиновНе смотря на в целом хорошую переносимость статинов пациентами, статининдуцированнаямиопатияиповышениепеченочныхтрансаминазмогутограничивать их применение у некоторых пациентов.
Частота развития миопатий (восновном миозит-миалгии) может достигать 9% [150]. Данные больных, включенныхв различные регистры, свидетельствуют о том, что от 7 до 29% пациентовпредъявляют жалобы на развитие симптомов поражения мышц на фоне проводимой49терапии статинами [20; 24; 34; 217; 51].
«Мышечные» симптомы обычносопровождаются нормальным или повышенной концентрацией КФК, при этомнаиболее вероятно возникновение «мышечных» симптомов во многом обуславливаетвысокую частоту прекращения приема статинов. По данным Chodick G. до 75%пациентов прекращают прием статинов в течение 2 лет после начала терапии [33]. Порезультатам исследования Cohen J.D., основанном на опросе 10138 пациентов, у 65%пациентов главной причиной несоблюдения рекомендованного режима приемастатинов послужило возникновение «мышечных» симптомов [34].
На основаниивышеописаннойинформациираспространенностьможносделатьстатин-индуцированноговыводопоражениятом,чтомышцвысокаяоказываетзначительное отрицательное влияние на отдаленные результаты терапии статинами.В 2013 году опубликованы результаты масштабного ретроспективного исследования,включавшего более 46 тысяч пациентов, получавших препараты группы статинов.Терапия статинами была ассоциирована с повышением риска поражения мышечнойткани на 19% (p <0,001), дислокаций, растяжений и вывихов на 13% (p = 0,001), рискавозникновения жалоб на боли в мышцах на 9% (p = 0,02) [275].Статин-индуцированная «самолимитирующая» миопатия, которая исчезает нафоне прекращения приема статинов, является наиболее частым побочным эффектовпрепаратов данной группы и встречается с частотой до 10%. Степень выраженностимышечныхсимптомовможетварьироватьотмиалгии,среднейстепенивыраженности до явного рабдомиолиза, который разрешается спустя недели илимесяцы после прекращения приема статинов.
При выполнении биопсии мышцыобычно выявляется 2 тип атрофии волокон, некроз мышечных волокон илизаполненные липидами вакуоли внутри мышечных волокон. Обширный анализгенома показал тесную взаимосвязь между риском развития статин-индуцированноймиопатии (на фоне приема 40-80 мг симвастатина) и носительством полиморфизмаодиночного нуклеотида rs4363657, расположенном на интроне 11 SLCO1B1 нахромосоме 12.
Этот ген кодирует органический анион-транспортирующийполипептидOATP1B1, который расположенна синусоидальноймембранегепатоцитов, отвечающий за захват гепатоцитами различных ЛС, включая статины и50кислоты статинов. Аллель «С» гена SLCO1B1 может позволить разделить пациентовна группы риска возникновения статин-индуцированной миопатии, так шанс ееразвития составляет 18% у пациентов, гомозиготных по данной аллели.Висследовании Mikko Niemi [151] показано значимое влияние выявления носительстваопределенных полиморфных вариантов SLCO1B1 на фармакокинетику правастатина– у мужчин с генотипом c.521CC среднее значение AUC0-∞ было выше на 274%, чему пациентов с генотипом c.521TT и на 102%, чем у носителей генотипа c.521TC.
Уженщин, носителей данных генотипов данные показатели были выше на 147% и 142%соответственно. При этом данных о влиянии полиморфизма SLCO1B1 нафармакокинетику флувастатина не получено. В исследовании Tornio A. [198] сходныеданные получены и для симвастатина [160]– у пациентов, носителей генотипаc.521CC Cmax была выше на 162% и 200% выше, чем у носителей генотипа c.521TT иc.521TC соответственно. Также описано влияние носительства полиморфныхвариантов c.521TT и c.521TC гена SLCO1B1 на фармакокинетику аторвастатина ирозувастатина, причем его полиморфизм в наибольшей степени изменяетфармакокинетику аторвастатина, чем липофильного розувастатина [198]. Частотаносительства медленного аллельного варианта гена SLCO1B1*5 в европейскойпопуляции по разным данным варьирует и может составлять от 15% до 21.6% [23].Как указано выше, носительство медленных аллельных вариантов SLCO1B1 можетсущественно увеличивать концентрацию статинов в плазме крови, что являетсяфактором риска развития статин-индуцированной миопатии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
