Автореферат (1335887), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Средний возраст пациентов на моментвключение в исследование составил 66.6±9.16 лет.По результатам проведенногофармакогенетического тестирования и дальнейшего анализа получены следующиерезультаты (график 3): у 179 пациентов (69.11%) выявлен генотип TT (1*1), у 6617пациентов (25.48%) выявлен генотип TC (1*5), у 14 пациентов (5.4%) выявленоносительство генотипа СС (5*5). При выявлении генотипа TT риск развития миопатии нафоне приема статинов расценивался как низкий, TC – как средний, CC – высокий. Пополученным данным до 30.8% пациентов имеют повышенный риск развития статининдуцированных миопатий на фоне применения статинов.
Полученные результатыраспространенности генотипов пациентов в московской популяции схожи с даннымиполученными в других исследованиях российских авторов [Сычев Д.А., 2011; Шуев Г.Н.,2014].3.2 Оценка лабораторных параметров безопасности применения статинов.Исходныезначенияисследуемыхбиохимическихпоказателей,отражающихбезопасность применения статинов – КФК, АСТ, АЛТ находились в пределахреферентных значений у всех пациентов. Достоверной взаимосвязи между исходнымизначениями КФК, АЛТ и АСТ, а также исходным уровнем ЛПНП и общего холестерина иносительством различных генотипов SLCO1B1 не выявлено.
Полученные на основаниибиохимических показателей данные свидетельствуют об отсутствии влияния носительстваразличных генотипов SLCO1B1 на исходный уровень ЛПНП, общего холестерина, атакже маркеров «безопасности» терапии статинами.3.3 Структураидозыстатинов,назначенныхпациентам,включеннымвисследование.Всем пациентам, включенным в исследование назначены препараты группыстатинов: 93 пациентам (35.9%) назначен аторвастатин, большей части пациентов - 166пациентам (64.09%) – розувастатин.
Наиболее часто статины назначались в низких,неэффективных дозах, что наиболее вероятно может объясняться страхом врачей передразвитием статин-индуцированного поражения мышечной ткани, а также отсутствию уврачей четких рекомендаций по выбору дозы статинов, а также контролю заэффективностью и безопасностью их применения.3.4 Анализ отдаленных результатов терапии статинами, у пациентов, прошедшихфармакогенетическое тестирование.На момент проведения второго этапа исследования средний срок применениястатинов пациентами составил 13.1±0.9 месяцев.
Проведено анкетирование пациентов спомощьюспециальноразработаннойанкеты-опросника.Пациентампредлагалосьответить на вопросы, с целью оценки эффективности применения фармакогенетическоготестирования с точки зрения оценки отдаленных результатов эффективности ибезопасности проводимой терапии статинами, а также оценки влияния проведенияфармакогенетическоготестированиянакомплаентность18пациентов.Намоментанкетирования прием статинов продолжили 248 пациентов, 7 пациентов (2.7%)самостоятельно прекратили прием статинов сразу после выписки из стационара, причинпрекращения приема объяснить не могут; 4 пациента (1.5%) прекратили прием статиновиз-за болевого мышечного синдрома, однако по результатам подробного анализа оценкивозможной взаимосвязи между применением статинов и возникновением «мышечных»симптомов связь с приемом статинов расценена как маловероятная. Таким образом вдальнейших анализ включено 248 пациентов.3.4.1Оценкаотдаленныхрезультатоввнедренияфармакогенетическоготестирования и влияния носительства различных полиморфных вариантовSLCO1B1 на профиль безопасности проводимой терапии статинами.Из 248 пациентов 13 пациентов (5.2%) (10 пациентов, носителей генотипа SLO1B1TT, 3 пациента CC) сообщили, что на фоне применения статинов отмечалинезначительные боли в мышцах, не потребовавших отмены или снижения дозы препарата,у 10 пациентов не выявлено отклонений биохимических показателей крови, у 3 другихпациентов носителей генотипа TC выявлено незначительное повышение АЛТ в среднемдо 1.32±0.15 верхней границы нормы и АСТ до 1.24±0.17 верхней границы нормы, КФКнаходилось в пределах референтных значений.
При проведении опроса пациентов спомощью количественная шкалы диагностики статин-индуцированной миопатии – связьвышеописанных симптомов с приемом статинов оценена как маловероятная. В целомчастота возникновения мышечных симптомов у исследуемой группы пациентов непревышала 5.2%. В целом статины хорошо переносились пациентами, включенными висследование, достоверных признаков развития статин-индуцированной миопатии незарегистрировано ни у одного пациента.3.4.2 Оценка отдаленных результатов влияния фармакогенетического тестированияна эффективность терапии статинамиНа момент проведения анкетирования у 195 пациентов на фоне проводимойтерапии статинами и соблюдения гиполипидемической диеты уровень ЛПНП и общегохолестерина снизился до целевых значений. У 53 пациентов на момент анкетированияснижения уровня ЛПНП и общего холестерина достигнуто не было, при этом наибольшаячасть пациентов сообщили о том, что не соблюдают рекомендованную диету.
У 163пациентов на амбулаторном этапе потребовалось увеличение принимаемой дозы статинов,что свидетельствует о недостаточной дозе статинов, выбранной на первоначальном этапе.Таким образом наиболее вероятной причиной неэффективности терапии статинамиследует рассматривать низкие применяемые дозы статинов, а также несоблюдениедиетических рекомендаций. При проведении статистического анализа взаимосвязи между19неэффективностью проводимой терапии статинами и носительством различных генотиповSLCO1B1 не выявлено.3.4.3 Оценка изменения качества жизни пациентов, включенных в исследование нафоне проводимой терапии статинамиВсе пациенты, продолжающие принимать статины полностью удовлетвореныпроводимой терапией, понимают необходимость дальнейшего приема препаратов.
230пациентов (88.8%) ответили, что полностью удовлетворены результатами проведенияфармакогенетического тестирования и своим участием в данном исследовании, а такжесогласились бы на повторное участие в подобном исследовании. По результатамвыполненного анализа анкет 96% пациентов не отметили изменения качества на жизни нафоне проводимой терапии статинами, 4% пациентов ответили, что качество жизни нафоне применения статинов улучшилось за счет получения большей информации о своемзаболевании, а также возможности «участия» в процессе собственного лечения.4. Оценка приверженности к проводимой терапии статинами95.7% пациентов, включенных в исследование, продолжали принимать статины напротяжении более 12 месяцев (12.9±0.8 месяцев), частота развития миалгии на фонепроводимой терапии не превышала частоту миалгий в группе плацебо, установленной вряде существующих исследований.
Случаев развития статин-индуцированной миопатиине зарегистрировано ни у одного пациента. Сделан вывод о том, что проведениефармакогенетического тестирования существенно повышает приверженность пациентов ктерапии статинами, а также уменьшает число пациентов, прекративших прием статинов втечении первых 12 месяцев после начала их применения.5. Результаты проведенного анкетирования врачейНаоснованиипроведенногоанализаполученнойинформациивыявленыследующие проблемы на пути внедрения фармакогенетического тестирования вклиническую практику: низкая доступность и распространенность фармакогенетическоготестирования в лабораториях лечебных учреждениях; недостаточная информированностьврачейвовозможностяхипоказанияхквыполнениюфармакогенетическогоисследования; отсутствие мероприятий, направленных на повышение информированностиврачей по поводу фармакогенетического тестирования; отсутствие отечественныхрекомендаций по применению фармакогенетических тестов в клинической практике;высокаястоимостьпроведенияфармакогенетическоголабораториях.20тестированиявчастныхВЫВОДЫ1.
Выявлена высокая частота встречаемости носительства «медленных» аллельныхвариантов CYP2C9 среди пациентов, жителей города Москвы носительство CYP2C9 гетерозиготное носительство аллельных вариантов CYP2C9 1*2 выявлено у 21.1%пациентов, CYP2C9 1*3 у 8.9% пациентов, CYP2C9 2*2 у 5.5% пациентов, CYP2C9 2*3 у4.4% пациентов. Носительство генотипа VKORC1 AA выявлено у 31.1%.2. У пациентов, у которых подбор дозы варфарина осуществлялся на основании результатовфармакогенетического тестирования (ФГ «+») по сравнению с традиционным методомдозирования варфарина (ФГ «-»), требовался более редкий контроль МНО: у пациентовгруппы ФГ «+» 2.4±0,2 у группы ФГ «+» против 4,1 ±0,3 в группе ФГ «-» (р <0,0001),кроме того, пациенты группы ФГ «+» значительно чаще достигали терапевтическогодиапазона МНО при выписке из стационара: 77% против 37% в группе ФГ «-».3. Применениефармакогенетическоготестированияварфаринаможетсущественносокращать срок госпитализации пациентов, связанный с подбором дозы варфарина исвязанные с этим затраты на госпитализацию пациентов - пациентам группы ФГ «+»требовалось почти на 30% времени меньше для достижения терапевтического диапазонаМНО по сравнению с группой ФГ «-»: 6.2±0,9 койко-дней против 9.1±1,5 койко-днейсоответственно,приэтомпродолжительностьгоспитализации:средняяпродолжительность госпитализации пациентов группы ФГ «+» была меньше посравнению с ФГ «-» - 12,0±4,1 против 19,1±6,0 койко-дней соответственно.4.
У пациентов группы ФГ «+» за период госпитализации эпизоды гипокоагуляциивстречались значительно реже - МНО выше 3.0 в группе ФГ «+» было значительноменьшим:4.85% против 51% в группе ФГ «-» (р <0.001); повышение МНО выше 4.0 незарегистрировано ни у одного пациента группы ФГ «+», в то время как среди пациентовгруппы ФГ «-» повышение МНО выше 4.0 регистрировалось у 12.2%.5. Применение фармакогенетического тестирования обеспечивает более высокую точностьдозирования варфарина по сравнению с традиционным подходом – за периодгоспитализации для подбора дозы варфарина в группе ФГ «+» в среднем требовалось2,9±0,3 шагов титрования дозы против 4,0±0,4 шагов титрования дозы варфарина в группеФГ «-». При анализе отдаленных результатов – спустя 11±2.1 месяцев приема варфаринакоэффициент корреляции между расчетной и подобранной поддерживающей дозойварфарина составил 0,93.6.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
