Автореферат (1335887)
Текст из файла
На правах рукописиРумянцев Николай АлександровичАнализ применения фармакогенетического тестирования дляиндивидуализации применения пероральных антикоагулянтов истатинов у пациентов терапевтического профиля в условияхфункционирования центра персонализированной медицины.14.03.06- Фармакология, клиническая фармакологияАвторефератдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква, 2018.Работа выполнена в ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинскийуниверситет им.
И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)Научный руководитель:доктор медицинских наук,Олефир Юрий ВитальевичпрофессорНаучный консультант:Академик РАН,доктор медицинских наук,Кукес Владимир ГригорьевичпрофессорОфициальные оппоненты:Савельева Марина Ивановна - доктор медицинских наук, доцент, ФГБОУ ДПО«Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования»Минздрава России, кафедра клинической фармакологии и терапии, профессор кафедрыХохлов Александр Леонидович – доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВО«Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедраклинической фармакологии с курсом ИПДО, заведующий кафедройВедущая организация: Федеральное государственное автономное образовательноеучреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»Минобрнауки РоссииЗащита диссертации состоится «____» ___________ 2018 года, в ____ часов на заседаниидиссертационногосоветаД.208.040.13государственный медицинский университетФГАОУВОПервыйим.
И.М.СеченоваМосковскийМинздрава России(Сеченовский Университет) по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2С диссертационной работой можно ознакомиться в библиотеке ЦНМБ ФГАОУ ВОПервый Московский государственный медицинский университет им. И.М.
СеченоваМинздрава России(Сеченовский Университет)по адресу: 119034, г. Москва,Зубовский бульвар, д. 37/1 и на сайте организации www.sechenov.ru.Автореферат разослан «____» _______________ 2018 года.Ученый секретарь диссертационного советаДроздов Владимир НиколаевичДоктор медицинских наук, профессор2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность темы диссертацииСердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди причин смерти ипотери трудоспособности в большинстве развитых стран в структуре общей смертностинаселения.
Снижение смертности от ССЗ находится на одном из первых мест среди задачреализуемой в РФ государственной программы «Развитие здравоохранения».Применение антикоагулянтов, в том числе варфарина может снизить риск развитиятромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий на 62%,развития повторных эпизодов венозной тромбоэмболии на 90 %. [Сычев Д.А., 2010].Однако доза варфарина, подобранная различным пациентам для достижения «целевого»уровня МНО сильно варьирует и может находиться в диапазоне 0.5-20 мг. Широкийтерапевтический диапазон применяемых доз варфарина оказывает существенное влияниена безопасность и эффективность применения варфарина.
Частота больших кровотеченийна фоне варфаринотерапии может достигать 5,2% в год, в том числе фатальных от 0,07 до0,7%. Малые кровотечения встречаются намного чаще - до 15% пациентов, получавшихварфарин имели 1 эпизод кровотечения в год. [Levine M.]. Установлена теснаявзаимосвязь трудности подбора дозы варфарина, а также частых эпизодов отклоненияМНО от терапевтических значений у пациентов, носителей полиморфных вариантов генаVKORC1 и изофермента CYP2C9, приводящая к гипо- и гиперкоагуляции [StephanBourgeois, 2016].В большом количестве исследований продемонстрирована взаимосвязь междуриском развития кровотечений и неустойчивостью антикоагулянтного эффекта на фонепроводимой терапии варфарином [Lindh J.D., 2009; Михеева Ю.А., 2008; ВоробьеваН.М.,2011; Корчагина Р.П.,2012; Verhoef T.
I., 2014; Rost S ,2004]. При проведениипроспективных исследований показано, что применение фармакогенетического алгоритмадозирования варфарина может повысить эффективность проводимой терапии, снизитьрасходы, связанные с временем подбора дозы варфарина на стационарном этапе, а такжеснизить затраты, связанные с госпитализацией пациентов, получающих варфарин [группаисследователей ВАРФАГЕН, 2012]. В связи с чем целесообразно проведение комплекснойоценкипервичныхиотдаленныхрезультатоввнедренияфармакогенетическоготестирования у пациентов, которым варфарин назначен первично в условиях реальнойклинической практики.На сегодняшний день статины являются «золотым» стандартом для лечениягиперлипидемии,, частота их применения с каждым днем частота их применениянеуклонно растет.
В большом количестве исследований доказана высокая эффективность3статинов в снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, особенно упациентов с ишемической болезнью сердца. По данным различных исследований до 37%пациентов не достигают снижения значений ЛПНП и общего холестерина до целевыхзначений, таким образом терапия статинами у данной группы пациентов оказываетсянеэффективной [Ruiz Maldonado J.M., 2015]. Основными причинами неэффективноститерапиистатинамиявляются:несоблюдениепациентамирекомендуемойгиполипидемической диеты, нерегулярный прием статинов, опасения врачей передвозможным развитием нежелательных явлений на фоне терапии статинами и какследствие назначение низких доз статинов, самостоятельное прекращение приемапрепаратов, возникновение нежелательных явлений (в том числе«мышечных»симптомов), а также «курсовое» лечение статинами часто наблюдаемое среди пациентов.В 2013 году Leuschen J.
опубликованы результаты ретроспективного исследования,включавшего более 46000 пациентов – на фоне применения статинов риск поражениямышечной ткани у пациентов возрастал на 19.1%, риск растяжений и вывихов – на 13%,риск «мышечной» боли на 9%.В большом количестве работ исследователи связывают развитие поражениямышечной ткани на фоне терапии статинами с полиморфизмом гена SLCO1B1,кодирующего работу переносчиков органических анионов [Tornio A., 2015; Pasanen, M.
K,2007; Brunham L.R, 2012; Carr D.F., 2013]. Кроме того, существуют данные, указывающиена зависимость выраженности гиполипидемического эффекта на фоне терапии статинамиот полиморфизма SLCO1B1 – так у пациентов с генотипами ТТ и ТС отмечалосьзначительное снижение ЛПНП, в то время как у пациентов с генотипом СС не удавалосьдостичь статистически значимого снижения ЛПНП (p>0.05) [Солодун М.В., 2015]. В связисчемособенноактуальнымстановитсявопросизученияраспространенностиполиморфизма данного гена среди пациентов, а также оценка возможного влиянияносительства полиморфных вариантов данного гена на эффективность и безопасностьпроводимой терапии статинами.На сегодняшний день сложно говорить о преимуществах и недостатках, а такжецелесообразностивнедренияфармакогенетическоготестированияврутиннуюклиническую практику в условиях отечественного здравоохранения так как отсутствуютмасштабные отечественные исследования в этой области.
Кроме того, на сегодняшнийдень отсутствуют данные, позволяющие провести оценку отдаленных результатоввнедрения данной технологии с точки зрения влияния на эффективность и безопасностьпроводимой терапии.4Степень разработанности проблемыДостоверно известно, что носительство «медленных» аллельных вариантовCYP2C9*2иCYP2C9*3ферментаCYP2C9приводиткснижениюскоростибиотрансформации варфарина.
Кроме того, на эффективность и безопасность примененияварфарина значительное влияние оказывает полиморфизм гена VKORC1 – у носителейгенотипа АА по полиморфному маркёру G1639A при применении варфарина всоответствиистрадиционнымалгоритмомэпизодыповышениеМНОвышетерапевтических значений и кровотечения встречаются со значительно большей частотой,чем в остальной популяции. Для индивидуализации применения варфарина разработанаметодика, основанная на определении полиморфных вариантов CYP2C9 и VKORC1.Информативность данной методики подтверждена результатами крупного метанализа[Verhoef T.
I., 2014], в котором показана тесная взаимосвязь между носительствомполиморфных вариантов CYP2C9 и VKORC1 и выраженностью антикоагулянтногоэффекта на фоне терапии варфарином.На территории Российской Федерации также проведен ряд исследований,посвященных изучению эффективности данной методики [Гаврисюк Е.В., 2015]. Несмотря, на большое количество работ отечественных и зарубежных авторов, в данныхработах не проведена оценка отдаленных результатов эффективности и безопасностипроводимой терапии варфарином в зависимости от выявленного полиморфного вариантаCYP2C9 и VKORC1.
Кроме того, не проведена комплексная оценка значения даннойметодики с позиций преемственности медицинской помощи т.е. этапов лечения – смомента выписки пациентам из стационара и дальнейшего лечения пациента в условияхамбулаторного отделения. Для решения вопросов и оценки необходимости внедренииданной технологии в перечень доступных исследований в лечебно-профилактическихучреждений следует провести более полные исследования с учетом вышеописанныхфакторов.По данным различных исследований частота поражения мышечной ткани на фонеприменения статинов варьирует в широком диапазоне – от 0 до 16% [Bruckert E., 2005;Buettner C., 2012; Cohen J.D., 2012; El-Salem K., 2011]. Наиболее часто развитие данногонежелательного явления связывают с генетическим полиморфизмом гена SLCO1B1,кодирующегоорганическийанион-транспортирующийполипептидOATP1B1,отвечающий за захват гепатоцитами различных ЛС, включая препараты группы статинов[Niemi M, 2011; Pasanen, M., 2007].
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
