Диссертация (1335885), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Нейротоксическая реакциянаблюдалась при сочетании рисперидона с флуоксетином [263].CеротониновыйсиндромприсочетанииСИОЗСиатипичныхнейролептиков развивается не часто, но описан в литературе, в частности прилечении комбинацией флуоксетина и оланзапина у больного с рекуррентнойбольшой депрессией и хроническим алкоголизмом в анамнезе (в периоднаблюдения была ремиссия)[122]. Серотониновый синдром при использованиифлуоксетина в комбинации с другими препаратами В.Л.Козловский объяснялследующим образом: полупериод биологической активности флуоксетина(Т1/2=50-70час.) в процессе метаболического превращения дает активныйдлительно живущий метаболит (Т1/2=160-360 час), близкий по спектрупсихотропной активности флуоксетину (время полужизни или полувыведенияследует отличать от полупериода биологической активности, который отражаетфизиологическое или терапевтическое действие вещества).
Поэтому переход сфлуоксетина на другой препарат или комбинировать флуоксетин с другимпрепаратом необходимо крайне осторожно из-за риска развития тяжелыхпоследствий в виде серотонинового синдрома [34].При совместном применении рисперидона и флуоксетина регистрироваласьвыраженная гинекомастия, связанная сповышением пролактина [100],выраженная антихолинергическая реакция с задержкой мочеиспускания [111].При сочетании рисперидона с флувоксамином - реакция со стороны желудочнокишечного тракта в виде тошноты и рвоты [158]. При сочетанной терапиифлувоксаминомиклозапиномпроисходитзначительноеповышениеконцентрации последнего со всеми вытекающими отсюда последствиями [47, 48].ПоданнымМ.П.Андрусенко,М.А.Морозовой,приэтойкомбинацииконцентрация клозапина возрастает в 5-10 раз [5].
Авторы выявили повышениеконцентрации клозапина, сертиндола, зотепина и при сочетании с флуоксетином.Циталопрам, напротив, при совместном применении с клозапином снижает23концентрацию последнего в плазме крови (FDA, 2009), в то время как циталопрамс зипразидоном способны вызвать галакторею.При сочетании сертралина сарипипразолом - беспокойство с головными болями и бессонницей [112].
Убольных в возрасте обратного развития (чаще у женщин) при сочетанииантидепрессантов с атипичными антипсихотиками фиксируется удлинениеинтервала QT [282]. В связи с этим, указанная комбинация в пожилом возрастерасценивается как фактор риска. При комбинации оланзапина с дулоксетиномописан «серьезный побочный эффект» - задержка мочеиспускания, неполноеопорожнение мочевого пузыря, «слабый мочевой поток»[140]. Все указанныеявленияисчезлипослезаменыдулоксетина(60мг/с)навенлафаксин(150мг/с).При комбинации палиперидона с эсциталопрамом зарегистрированхореоатетоидный синдром [160].В целом, по мнению ряда авторов, добавление к антидепрессантаматипичных нейролептиков увеличивает риск нежелательных явлений [205].Вероятностьразвитияпобочныхэффектоввозрастаетпропорциональноколичеству назначенных препаратов [124].Прикомбинациисертралинасоланзапиномбылирассмотренынежелательные явления у двух категорий больных: старше 60 лет (среднийвозраст 71,7) и моложе 60 лет (средний возраст 41,3).
В обеих возрастных группахбыло существенное увеличение холестерина и триглицеридов (по сравнению смонотерапией оланзапином), но статистически значимое увеличение глюкозы иувеличение веса тела наблюдалось только в более молодом возрасте [198].Совместное применение флуоксетина и оланзапина может приводить кувеличениюмассытела,уровняпролактинаихолестерина[105];кметаболическому синдрому, сонливости, сухости во рту, увеличению аппетита,головной боли [135], указанные изменения были выражены в большей степени,чем при монотерапии тем или иным препаратом.
Имеется сообщение о «плохой»комбинации сертралина с амисульпридом у больного тяжелой депрессией на фонеорганического поражения головного мозга (лобно-височная афазия)[145]. Упациентаусилился«познавательныйдефицит»иразвиласьвыраженная24гипотония. При исследовании фармакотерапии юношеской эндогенной депрессииИ.В.Олейчикотмечал,комбинированиячточастотаантидепрессантовнежелательныхновогопоколенияявленийивслучаяхантипсихотиковвозрастает весьма значительно [63].Некоторые исследователи заявляли о том, что в ряде случаев совместноеприменение СИОЗС и атипичных нейролептиков смягчает нежелательныеявления препаратов: дополнительное введение в схему лечения депрессиимиртазапином арипипразола уменьшает влияние миртазапина на увеличениемассы тела, в свою очередь миртазапин оказывает благоприятное действие,уменьшая акатизию, вызываемую арипипразолом [251].
В работе других авторовтакже указывалось, что миртазапин способен смягчать острую акатизию,вызванную атипичными нейролептиками [177]. При тревожных и «нетипичных»депрессиях добавление к лечению антидепрессантами арипипразола не ведет какатизии и увеличению массы тела [274]. Высказывалось предположение, чтосочетание оланзапина с флуоксетином может ослаблять прибавку в весе ,вызванную оланзапином, т.к.
оланзапин увеличивает массу тела, а флуоксетин вряде случаев снижает,. однако, в результате проведенного исследования былодано заключение, что флуоксетин не уменьшает массу тела, вызваннуюоланзапином [229]. В работе других авторов утверждается, что объединенноеиспользование СИОЗС и атипичных нейролептиков имеет «уникальный эффект»на снижение веса [193, 253].Эффективность лечения депрессивных расстройств напрямую связана и сдругим важным направлением в психофармакологии.
Проблема оригинальныхпрепаратов и, так называемых, дженериков в настоящее время не толькоактуальна, сложна, но и противоречива. Обсуждаются преимущества и недостаткипрепаратов, тезисы о равенстве дженериков между собой и с оригинальнымипрепаратами, экономическая выгода от применения более дешевых средств.Последнее положение тоже подвергается серьезной критике [184]. Приприменении дженериков существует мнимая экономичность, т.к.
большинство изних, не обладая терапевтической эквивалентностью с оригинальным препаратом,25оборачивается для пациента не только снижением терапевтического ответа, но иувеличивает стоимость лечения [67,68]. Да и сам термин «дженерик» включаетнеоднозначное понятие. В некоторых документах Евросоюза рекомендуетсяиспользовать термин «существенно схожий препарат» [51], в материалах ВОЗ«многоисточниковыепродукты»WorldHealthorganization,1999).использование термина(WHOTechnicalReportSeries,ПомнениюЮ.Б.Белоусова,1996;формально«дженерик», когда речь идет о непатентованномвоспроизведенном препарате, является ошибкой, которая в России возведена вранг нормы [9].
Автор считает, что правильнее эти препараты называть«воспроизведенные лекарственные препараты».Присравнениипрепаратоввыделяюттритипаэквивалентности:фармацевтическую (препарат содержит аналогичное вещество, в одинаковойлекарственной форме, идентичное по силе действия или концентрации активноговещества), биологическую (одинаковая биодоступность лекарственного средства),терапевтическую (подтверждена сравнительным клиническим исследованием иизучением профиля безопасности) [45, 108].В том числе должны совпадатьпобочные действия оригинального препарата и дженерика [52].Многиеспециалистысомневаютсявидентичностиоригинальныхпрепаратов и дженериков [147, 157].
Существует мнение, что дженерики – лишькопия с более низким качеством [46]. Отечественными авторами проведеноисследование, в котором изучалась терапевтическая эквивалентность сертралина(золофта и торина); их идентичность подтверждена по большинству параметров,но использование торина требовало более высоких доз [36]. В другой работеанализировались в сравнении паксил (пароксетин) и адепресс, авторами такжеустановлена полная терапевтическая эквивалентность препаратов [3]. Однакоподтвержденнаябиоэквивалентностьневсегдаявляетсягарантиейтождественности дженерика и оригинального препарата [27].В целом создание идентичного препарата – сложнейшая задача стехнической точки зрения [77]. Действительно, дженерики содержат активноевещество, имеющее большое сходство с веществом оригинального препарата, но26вспомогательные вещества (наполнители, консерванты, красители, связывающиевещества и пр.) и сам производственный процесс могут отличаться [6].
Накачество препарата существенно влияет метод получения основной действующейсубстанции, т.к. изменение метода может привести к получению результата,значительно отличающегося от оригинального и содержащего много техническихпримесей [280], так называемых примесей «неизвестного происхождения» [34].Их воздействие на организм не исследуется.
В то время как любое изменение всоставе вспомогательного вещества может существенно изменить не толькокачество препарата и его биодоступность, но и привести к токсическим иаллергическим реакциям [9]. От наполнителей зависит и растворимость таблетоки капсул, и, вследствие этого, процент попадания в организм действующеговещества. С увеличением количества дженериков часто встречается некорректноеустановление параметров теста на растворимость без учета корреляции «in-vitro –in-vivo»; это приводит к неудовлетворительному качеству дженериков [14].Имеются данные, что 70% копий растворяются значительно медленнееоригинального препарата [207].
В различных странах существует разныйконтроль качества дженериков. В США это отражено в документе FDA, всоответствиискоторымтерапевтическаяэквивалентностьоригинальногопрепарата и дженерика устанавливается в ходе исследования фармацевтическойэквивалентности и биоэквивалентности [164]. По мнению автора, это наиболеечеткая, продуманная, научно – обоснованная система оценки. ВОЗ определяеттерапевтическуютерапевтическиэквивалентностьэквивалентнымииначе:в томдваслучае,препаратаеслионисчитаютсяэквивалентныфармацевтически, если после введения в одинаковых дозах их ответ на организм вотношенииэффективностиибезопасностисовершенноодинаков(приодинаковом способе введения, одинаковых показаниях). В России в соответствиис Федеральным законом РФ от 12.04.10.
№61-ФЗ, при проведении экспертизывоспроизведенного препарата должна быть лишь представлена информация опроведенныхклиническихисследованиях,специализированных печатных изданиях [84, 49, 66, 50].опубликованнаяв27В России наиболее распространены дженерики, многие авторы считают,что это «копия», в которой на первый взгляд могут содержаться те же вещества,что и в оригинальном препарате, в тех же количествах, но из-за отсутствиядолжного контроля качества препарат отличается от оригинала [24, 25, 61, 108].Главный клинический фармаколог Санкт-Петербурга А.Хаджидис высказывалобеспокоенностьтем,чтофармацевтическийрынокРоссиизаполняетсядженериками, усматривая в этом серьезную опасность для здоровья граждан иподдерживая инициативу многих исследователей, проводить более тщательныеиспытания дженериков как на доклиническом, так и на клиническом уровнях .На Российском фармацевтическом рынке доля дженериков составляет от 78до 95% [20], в то время как в ряде стран (например, Норвегия) приняты решенияограничить перевод пациентов с оригинальных препаратов на воспроизведенные,а в Германии и Финляндии эта процедура вообще не рекомендуется [24].
В связис этим проблема дженериков на Российском рынке, обсуждение их преимуществи недостатков является необходимой реальностью [13, 31, 82].В связи с изложенным, при проведении настоящего исследованияиспользовалисьоригинальныепрепаратысертралин(прозак), амисульприд (солиан), и оланзапин (зипрекса).(золофт),флуоксетин28ГЛАВА 1КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДИКАИССЛЕДОВАНИЯВ настоящем исследовании приняли участие пациенты Государственногобюджетного учреждения здравоохранения Ярославской области «Ярославскаяобластнаяклиническаяпсихиатрическаябольница»,находящиесянаамбулаторном или стационарном лечении.Критериями включения больных в исследование являлись: наличиеинформированного согласия, возраст от 18 до 45 лет, диагноз по МКБ 10:рекуррентное депрессивное расстройство с тяжелым депрессивным эпизодом, безпсихотических симптомов, общее количество баллов по шкале депрессииГамильтона (HDRS-17) ≥ 26, использование женщинами контрацепции.Из исследования исключались пациенты с органическим поражением ЦНСв структуре тех или иных неврологических заболеваний, все виды врожденного иприобретенногослабоумия,шизофрения,шизотипическиеибредовыерасстройства, эпилепсия и другие пароксизмальные расстройства, психическиерасстройстваирасстройстваповедения,связанныесупотреблениемпсихоактивных веществ, биполярное аффективное расстройство, высокийсуицидальный риск, острые или в стадии обострения, а также хроническиесоматические заболевания в стадии декомпенсации, период беременности илактации у женщин, а также климактерические или преклимактерическиепроявления, повышенная чувствительность к антидепрессантам (идиосинкразия,аллергические реакции).В исследовании приняли участие 107 пациентов (78 женщин и 29 мужчин).Средний возраст обследуемых - 31,31±7,28 (18-45 лет).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
