Диссертация (1174236), страница 5
Текст из файла (страница 5)
У молекул класса IIHLA есть механизмы, препятствующие присоединению эндогенных белков. Они26комплексируются с экзогенными антигенами, преимущественно бактериальногопроисхождения.Определенные аллели HLA обнаруживаются в ряде случаев вместе чаще,чем это ожидается в соответствии с законом случайного их распределения.В генетике это явление носит названия «неравновесного сцепления генов».Неравновесное сцепление генов может быть положительным, когда два аллеляприсутствуют на одной хромосоме вместе.
Блок сцепленных аллелей на однойхромосоме называется гаплотипом. В тех случаях, когда проявляется тенденция кразъединению данных аллелей и попаданию их в разные хромосомы, срабатываетнегативное неравновесное сцепление.Величину неравновесного сцепления аллелей обозначают величиной D.Ожидаемая частота двухлокусного гаплотипа вычисляется путем умножениявеличин частот встречаемости аллелей. Таков же принцип определенияожидаемой частоты гаплотипов при большем количестве локусов.
Величина Dвыражаетразличие между ожидаемой частотой гаплотипов и фактическиобнаруженной. При отсутствии неравновесного сцепления D будет равнятьсянулю(илинесущественноотличатьсяотнуля),приположительномнеравновесном сцеплении D имеет положительное значение (Dorak M.T., 2009).Часто передаются в одном блоке, гаплотипе, аллели локусов HLA-DRB1 иDRB35.
Например, HLA-DR15:01 аллель всегда находится с HLA-DRB5 геном.Хорошо известен такой гаплотип, объединяющий аллели нескольких локусов, какHLA-A1, -B8, -Cw7, -DR17, -DR52 и -DQ2 (Dyer P. et al., 2013).СпецифичностиHLAявляютсянеотъемлемойчастьюиммунобиологического надзора, и поэтому изучение HLA-профиля человека сидентификацией отдельных аллелей и их гаплотипов имеет большое значение дляклинических и генетических исследований (Bose B.
еt al., 2013).271.2.2. Гены и антигены системы HLA как генетические маркерывыявления предрасположенности к иммунопатологическимсостояниямСпецифичности системы HLA обладают чрезвычайным полиморфизмом, итеоретически из известных HLА-аллелей могут быть составлены более миллиардаразличных комбинаций. Однако исследование иммуногенетического профиляпопуляций показало, что у разных народов частота встречаемости HLAспецифичностей неодинаковая: в одних популяциях ряд антигенов имеет высокуюфенотипическую частоту, а в других он представлен лишь в следовыхколичествах или отсутствует, характеризуя таким образом определеннуюэтническую группу.
Существование межпопуляционных и межэтническихособенностей аллельного полиморфизма системы HLA делает её великолепныммаркеромвизучениигенетическойпредрасположенностикрядуиммунопатологических состояний (Tiwary J.L., Terasaki P.I., 1986). В настоящеевремя система HLA привлекает пристальное внимание исследователей, так какдоказана ее роль в поддержании иммунологического гомеостаза организма ипредрасположенности к заболеваниям (Яздовский В.В., 1994).Популяционные исследования, проведенные в последние десятилетия,позволили установить ассоциацию целого ряда заболеваний человека с аллелямиHLA.
Так выявлена связь анкилозирующего спондилита с аллелями HLA-B –HLA-B*2702, HLA-B*2705,нарколепсиисаллелямиHLA-DRB1 –DRB1*04:01, DRB1*04:04, DRB1*04:05, DRB1*01:01 (Holoshitz J., 2013).Механизмы, лежащие в основе ассоциаций HLA с болезнями, к настоящемувремени мало изучены. Предложен ряд гипотез, дающих объяснение HLAассоциаций патологических состояний. Их можно сгруппировать в две группы.Так, в первую группу можно объединить гипотезы «ошибочного узнавания»,согласно которым развитие определенной болезни обусловленоне самимидентифицированным HLA-маркером, а геном другого локуса, сцепленным сданным HLA-маркером и расположенным в общем с HLA гаплотипе.
Вторая28группа гипотезы возникновение болезни объясняет нарушением селекцииТ-клеточных рецепторов, получающих способность реагировать на собственныеантигены из-за возможности перекрестных реакций с чужеродными антигенами исобственными (Holoshitz J., 2013; Yin L. et al., 2013). Примеромподтвержденияобеих групп гипотез является HLA-ассоциация аутоиммунного заболевания –нарколепсии. Нарколепсия развивается у лиц, в HLA-профиле которыхобнаруживается аллель HLA-DQB1*0602. В основе патогенеза заболевания лежитнеспособностьгипокретина(орексина)–нейромедиаторасостояниябодрствования, продуцируемого нейронами гипоталамуса, связываться соспецифическими рецепторами, что обусловлено мутацией в гене HCRTR2,расположенном около HLA-DQB1*0602. Мутантный ген встречается совместно сHLA-DQB1*0602 чаще, чем следовало бы по закону случайного распределения.Следовательно, HCRTR2 находится в одном гаплотипе с HLA-DQB1*0602 (KleinJ., Sato A., 2000).
С другой стороны, известно, что нарколепсия может бытьсвязана с отсутствием гипокретин-продуцирующих нейронов гипоталамуса у лиц,имеющих аллель DQB1*0602 в HLA. Известно, что HLA кодируют при развитииинфекционных процессов в организме множество различных протеинов (HLAантигенов классов I и II), предназначенных для представления чужеродныхпептидов Т-клеткам. Последние распознают чужеродные антигены в комплексе сHLA-протеинами с помощью активированных Т-клеточных рецепторов. У лиц сHLA-DQB1*0602 собственные HLA-протеины, экспрессированные на нейронахгипоталамуса, могут по ошибке восприниматься как чужеродные, что приводит ксвязыванию Т-клеточными рецепторами нейронов гипоталамуса и их разрушению(Mahlios J.
et al., 2013).Обширные метааналитические исследования и систематические обзорыпоказали, что лишь половина результатов исследований по HLA-ассоциациямболезнейможетбытьподтвержденавпоследующемповторнымиисследованиями. В качестве причин этого называют неправильный выборконтрольной группы, ограничения возможностей статистического анализаполученных результатов, отказ от рассмотрения типа наследования при29генетическом заболевании, а такжеотказ от исследования гаплотипическихсочетаний HLA-аллелей. Авторитетные исследователи отмечают, что толькогаплотипическиемаркерыхарактеризуютистинностьHLA-ассоциацийзаболеваний (Dorak M.T., 2009).Популяционные исследования демонстрируют больше индивидуальности враспределении частот гаплотипов, нежели в распределении отдельных аллелейHLA (Tsuji K.
еt al., 1992; Begovich A.R. et al., 2001). Вероятно это связано с тем,что количество возможных и выявленных гаплотипов значительно больше, чемвариантов одного гена. Следовательно, использование гаплотиповпозволяетвыявлять более тонкие межпопуляционные различия.Показано,чтовудмуртскойпопуляции«классические»высокопредрасполагающие гаплотипы встречаются значительно реже, чем удругих европеоидных популяций: 2,6% DRB1*04-DQA*0301-DQB1*0302 против8-16% и 3,6% DRB1*17(03)-DQA*0501-DQB1*0201 против 6-12,9%.
Рисквозникновения СД1 в удмуртской популяции связан с позитивным генотипомDQA1*0301-DQB1*0302 или/и *0201. Такие гетеродимеры встречались у 62,1%пациентов против 10,3% в группе контроля (Болдырева М.Н., 2007; Иванова О.Н.и др., 2009).В результате генотипирования HLA-аллелей класса II установлены маркерыпредрасположенности к болезни Грейвса в тувинской популяции: DQA1*0501,DQB1*0301, а также гаплотип DRB1*13-DQA1*0501-DQB1*0301 (Осокина И.В.и др., 2013).Показано, чтоЧелябинскойуобластидетейимеетсярусскойнациональности, проживающих ввысокийрискразвитияювенильногоидиопатического артрита при наличии генов HLA-В*27, DRB1*08, DQA1*04:01,DQB1*04:01/2, двухлокусных галотипов HLA-А*02-В*27, DRВ1*08-DQA1*04:01,DRВ1*08-DQB1*04:01/2,DQA1*04:01-DQB1*04:01/2HLA-DRВ1*08-DQA1*04:01-DQB1*04:01/2гаплотипа.иКрометрехлокусноготого,приразличных вариантах течения артрита выявлены разные гены: HLA-DRB1*08 иDQA1*04:01 при олигоартикулярном, HLA-DRB1*11 и DQA1*06:01 при30системном и HLA-В*27, DQA1*04:01 и DQВ1*04:01/2 полиартикулярномварианте по сравнению с контрольной группой (Пищальников А.Ю.
и др., 2013).У представителей казахской популяции восприимчивость к легочномутуберкулезу ассоциациируется с аллелями HLA-DRB1*08:01, DRB1*08:03иDQA1*03:02игаплотипомDRB1*08:03-DQA1*01:03-DQB1*06:01,предрасположенность к ревматоидному артриту – с аллелями HLA-DRB1*04:01игаплотипомDRB1*04-DQA1*03-DQB1*03,аустойчивостькданномузаболеванию с аллелем DRB1*13:01 (Куранов А.Б., 2016).1.2.3. Связь HLA с ХОБЛВозможно, что один из механизмов патогенеза ХОБЛ заключается внарушениипроцессингаипредставленииантигенов,котороесвязанос определенными HLA-специфичностями и реализующееся в расстройстверегуляции иммунного ответа.
В литературных источниках встречаются лишьединичные данные по изучению особенностей HLA-профиля у больных ХОБЛ.В проведенных исследованиях у европеоидов Канады и в итальянскойпопуляции не обнаружено связи ХОБЛ с HLA (Recalde H. еt al., 1999; Kasuga I. еtal., 2005). В работе японских ученых был выявлен HLA-маркер диффузногопанбронхиолита,входящего в состав обструктивных заболеваний легких –HLA-В*5401 (Keicho N. et al., 1998).Известны единичные работы, посвященные изучению ассоциации геновHLA с ХОБЛ (Борисова Л.В., Яздовский В.В., 2007; Брыляева Е.В. et al., 2011). Вчувашской популяции выявлена связь ХОБЛ с HLA-аллелями DRB1*11,DQB1*0301 (Борисова Л.В., Яздовский В.В., 2007).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
