Автореферат (1155385), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Исследование взаимодействия электрофильных алкинов с Nнуклеофилами, содержащими β-аминокетонные фрагменты10β-Аминокетоны 30а-с, имеющие вторичные аминогруппы, легковступают в реакцию нуклеофильного присоединения к активированнымацетиленам с образованием (через промежуточные N(1)+-С(3)--цвиттер-ионы)N-винилированных аддуктов Михаэля – малеатов и акрилатов 31а-с (схема13).Схема 13В случае двойных оснований Манниха, содержащих третичныеаминогруппы 1а, b и имеющих в β-положении рекционноспособнуюоксогруппу, нами установлено, что при использовании АДКЭ протекаеткаскадная реакция, которая привела к получению в обоих случаяхнеожиданныхпродуктовдвойнойциклизации32,33-азабицикло[3.3.1]нонанов (схема 14).Схема 14Мы полагаем, что каскадная реакция начинается с атаки аминами 1а, bактивированного ацетилена (присоединение по Михаэлю) с формированиемпромежуточных 1,3-цвиттер-ионов G и последующей внутримолекулярной11нуклеофильной атаки их С-анионным центром одного из двух карбонильныхатомов углерода.
При этом происходит первая циклизация с образованием 4оксипиперидеинового ядра в О-анионной форме H. Анионы G и H могутотщепить протон от хлороформа (растворителя) и превратиться в (с потерейатомом азота метильной или малеатной группы) в устойчивые молекулярныепродукты, например, в нейтральные N-малеатные производные. В нашемслучае их образование не удалось зафиксировать в реакционной смесиметодом ВЭЖХ/МС. Это, по-видимому, связано с тем, что далее быстропротекалкаскадныймоноциклическиеС-анионывнутримолекулярнойкарбонильнойпроцессгруппепревращениятипануклеофильной(втораяI,О-анионовкоторыеатакипоциклизация)типаHвследствиевторойвихсвободнойтрансформировалисьвбициклические О-анионы типа J. Последние затем отщепляли протон отрастворителя и, теряя метильную группу от атома азота, превращались вэнергетическиустойчивыедигидроксипроизводныеазабицикло[3.3.1]нонанов 32, 33.В соответствии с предсказанием интернет-системы PASS, соединения32, 33 могут являться субстратами CYP2H с вероятностью 74 % и 65 %,соответственно.
Кроме того соединение 32 может быть ингибитороммембранной проницаемости (68 %), а соединение 33 - проявлятьспазмолитическое действие (88 %).В настоящем разделе изучены также направления взаимодействиябис[(индан-1-он-2-ил)метил]метиламинаацетилендикарбоновойи5асацетиленмонокарбоновойэфирамикислот.Намиустановлено, что в обоих случаях протекали домино-реакции, которыепривели к получению неожиданных продуктов гетероциклизации. Так, вслучаеиспользованияАДКЭконечнымпродуктомоказалсяди(метоксикарбонил)-2-метил-1,2-дигидро-9Н-индено[2,1-с]пиридин(схема 15).123,434Схема 15Каскад реакций, по-видимому, начинается с электрофильной атакиамина 5а активированным ацетиленом и формирования промежуточного 1,3цвиттер-иона K. Этот фрагмент имеет две сильные электроноакцепторныеметоксикарбонильные группы.
Наиболее удалённая от азоний-катионагруппасильнееделокализуетС-анионныйзаряд,стабилизируяаминомалеатную форму цвиттер-иона и, тем самым, увеличивая стерическиего способность к внутримолекулярному нуклеофильному присоединению ккетоннойгруппировке.По-видимому,именноэтоспособствуетвнутримолекулярной циклизации с образованием промежуточного 1,5цвиттер-иона в виде 4а-оксиинденопиперидеина L.
В 1,5-цвиттер-ионе Lзатем происходит перенос протона от уходящей СН2-арильной группы на Оанион c нейтрализацией атома азота и формированием молекулярногоинденопиперидеинола N, который дегидратируется в конечный дигидро-2азафлуорен 34.Реакция β-аминокетона 5а с электрофильными алкинами оказаласьочень чувствительной к природе используемого алкина. Так, при заменеАДКЭ в реакции с β-аминокетоном 5а на метилпропиолат неожиданнообразуетсясоединение35,имеющеестроение5-метилтетрагидроспиро[индено[2,1-с]азоцин-1,2′-индан]-1′-она. В этом случаерассмотренный выше путь взаимодействий с АДКЭ становится кинетическине реализуемым (cхема 16).13Схема 16На первой стадии рассматриваемого процесса образуется 1,3-цвиттерионO.Далее,по-видимому,происходитобратимаякето-енольнаятаутомерия и формируется енол P, содержащий аллиламинную группировку,котораяпретерпеваетпромежуточногоаниона1,3-сигматропныйQ.Последнийсдвигзатемсобразованиемвнутримолекулярноциклоконденсируется по альдольно-кротоновому пути и через спирт Rпревращается в конечный продукт 35.При изучении взаимодействия NH-2,6-диарил-γ-пиперидонов 36а-с илипиперидолов 38а-с с АДКЭ без нагревания происходит исключительнореакция присоединения по Михаэлю (схема 17) и образуются N-малеаты 37ас и 39а-с.Схема 1714В случае взаимодействия метилпропиолата с 3-бензоил-4-гидрокси-1метил-4-фенилпиперидиномрасширения2авпервыеβ-ацилзамещёногоустановленапиперидиновоговозможностьциклавгексагидроазоциновый (азоцин 40 получен с выходом 42%; выделено такжевинилпроизводное 41) (схема 18).Схема 18Подобная новая реакция могла протекать, по-видимому, благодарятаутомеризации бета-аминокетонного фрагмента в аллиламинный фрагмент.При замене метилпропиолата на АДКЭ основными продуктамиявляются 1-азабициклононаны 32 и 33, а также малеаты 42а, b (схема 19).Схема 19Спиросоединение 4 при его взаимодействии с АДКЭ превращается вдекагидроспиро[бензо[c]азоцин-1,2′-циклогексан]-1′-он1543(выход23%;(схема 20).
Это каскадное превращение происходит через 1,3-цвиттер-ион T,который претерпевает ретроальдольную дециклизацию и таутомеризациюенольного типа с образованием линейного аддукта U. Далее следует [1,3]сигматропная перегруппировка с разрывом N-Сsp3- связи и с внедрением поней остатка эфира малеиновой кислоты. Образовавшийся при этом анион V,циклоконденсируется по альдольному типу, превращаясь в азоцин 43.Схема 20Попредсказанияминтернет-системы[http://pharmaexpert.ru/passonline/]соединения41и43PASSмогутбытьсубстратами семейства цитохромов CYP2H (с вероятностью 74-79%), а такжемогут проявлять обезболивающую активность с вероятностью от 55% до61%.
Соединение 43 может проявить свойства ингибитора проницаемостиклеточных мембран с вероятностью 70%.Выводы1.Выполненыэкспериментальныеисследованияпосинтезу,превращениям и анализу строения различных соединений, которые содержаталлиламинныеилииспользованывβ-аминокетонныекачествефрагменты,N-нуклеофиловэлектронодефицитными алкинами.16викоторыезатемдомино-реакцияхс2.Напримереспиро(3-метилгексагидробензо[f]изохинолин)1,2'(тетрагидронафталинона)дигидроксилированияокислительноговпервыеегопоказанавозможностьпиперидеиновогоС-С-сочетаниясфрагмента,СН-кислотамии–α-оксо-β,γатакжеС-N-сочетаниясанилинами.3. Впервые определены основные направления 1,2- и 1,4-сигматропныхперегруппировок (перецианалкилирования) и расщепления-рециклизации(образованиеспиро(тетрагидро-2H-бензо[h]хромен)-2,2'-(тетрагидронафталинона)придействиищёлочинаcпиро(3-метил-3-цианометилгексагидробензо[f]изохинолиний)-1,2'-(тетрагидронафталин)хлорид.4.НапримерахреакцииАДКЭвприсутствииоснованийcчетвертичными солями гидропроизводных изохинолиния и индено[2,1с]пиридиния,содержащихаллиламинныефрагменты,подтвержденавозможность переориентация электрофильной атаки алкинами с sp3-атомаазота на карбанионный центр промежуточного илида с образованием 1,4цвиттер-иона и его превращением за счёт [1,4]-сигматропного сдвига в 9членный азониновый гетероцикл.5.Разработаноригинальныйспособсинтезапроизводных1-азабицикло[3.3.1]нонана на основе новой реакции β-аминокетонов типабис(2-ароилэтил)метиламинов с ацетилендикарбоновым эфиром.6.
Выявлены новые направления трансформации алкинов с βаминокетонами типа двойного основания Манниха - бис[(индан-1-он-2ил)метил]метиламина,впроизводные2-азафлуорена:в3-метилтетрагидроспиро[индено[2,1-с]пиридин-1,2′-индан]-1′-он или в 3,4ди(метоксикарбонил)-2-метил-1,2-дигидро-9Н-индено[2,1-с]пиридин, а такжев 5-метилтетрагидроспиро[индено[2,1-с]азоцин-1,2′-индан]-1′-он.7. Впервые показано, что β-аминокетоны типа β-карбонилпроизводныхпиперидинамогутвзаимодействоватьтрансформируясь в гексагидроазоцины.17сактивированнымиалкинами,8.
Для шести из более 50 новых синтезированных в работе соединенийметодом РСА строго установлена молекулярная структура.9. На основе доступной интернет-программы PASS получены данные попрогнозу виртуальной биологической активностисинтезированных вдиссертационной работе новых соединений.Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:1. А. Т.
Солдатенков, С. А. Солдатова, А. В. Малкова, Н. М. Колядина, В.Н. Хрусталев. “О перегруппировках цианометильной группы вциклоаммонийных цвиттер-ионах, генерируемых из хлорида спиро-3метил-4-цианометил-1,2,3,4,5,6-гексагидробензо[f]изохинолиний-1,2'(1',2',3',4'-тетрагидронафталин-1'-она)”.
ХГС, 2009, 11, 1752-1753.2. А. В. Малкова, Чыонг Хонг Хиеу, Р. Р. Сулейманов, С. А. Солдатова,А. Т. Солдатенков. “Новые перегруппировки четвертичных солейпроизводных частично гидрированного изохинолиния”. V молодежнаяконференция ИОХ РАН. Москва. Тез. докл. 2012, 127-128.3. S. Siaka, A. T. Soldatenkov, A. V. Malkova, E. A. Sorokina and V. N.“3-Methyl-1,2,3,4,5,6,1',2',3',4'-Khrustalev.decahydrospiro[benz[f]isoquinoline-1,2'-naphthalen]-1'-one”.ActaCryst.2012, E68, o3230.4. А. Т.
Солдатенков, С. А. Солдатова, Ж. А. Мамырбекова-Бекро, Г. С.Гимранова, А. В. Малкова, К. Б. Полянский, Н. М. Колядина, В. Н.Хрусталев. “Cинтез и молекулярное строение производных 2,3,4,5тетрагидро-1H-3-бензазепинов и диметил-4-циано-2,3,6,7-тетрагидро1H-3-бензазонин-5,6-дикарбоксилата”. ХГС, 2012, 9, 1430-1437.5. S.
Siaka, A. T. Soldatenkov, A. V.Malkova, S. A. Soldatova and V.Khrustalev.“Rac-(1S*,4aS*,8aS*)-4a-Hydroxy-2-methylperhydrospiro[isoquinoline-4,1'-cyclohexan]-2'-one.2013, E69, o628.18ActaCryst.6. А. В. Малкова, К. Б. Полянский, С. А. Солдатова, А. Т. Солдатенков.“Взаимодействие3-ароилпиперидиновибис(α-инданон-2-илметил)амина с алкоксикарбонилацетиленами”. III Всероссийскаянаучная конференция c международным участием «Успехи синтеза икомплексообразования», посвященная 55-летию РУДН. Москва.
Тез.докл. 2014, 218.7. А. В. Малкова, В. Е. Коцюба, А. Т. Солдатенков, С. А. Солдатова, К. Б.Полянский, Н. М. Колядина, В. Н. Хрусталев. “Окислительные реакцииазинов XIII.* Cинтез, молекулярное строение и окислительные реакцииспиро[N-метилгексагидробензо[f]изохинолин]-1,2'(тетрагидронафталин-1'-она)”. ЖОрХ, 2014, 50, 12, 1797-1803.8. A. V. Malkova, K. B. Polyanskii, A. T. Soldatenkov, S. A. Soldatova, andN.L.Merkulova.“Unexpectedazabicyclo[3.3.1]nonanesbycascadenucleophilicsynthesisreactionofof1bis(2-aroylethyl)methanamines with dimethyl acetylenedicarboxylate”. Russ.
J. ofOrg. Chem., 2015, 51, 7, 1033-1034.9. А. В. Малкова, К. Б. Полянский, А. Т. Солдатенков, С. А. Солдатова.“Спиро-N-метилгексагидробензо[f]изохинолин-1,2′(тетрагидронафталин-1′-она): синтез, прегруппировки и окисление”."КОСТ-2015" Международный конгресс по химии гетероциклическихсоединений, посвященный 100-летию со дня рождения АлексеяНиколаевича Коста. Москва. Тез.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
