Диссертация (1140904), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Тем неменее, процессы, протекающие в организме при употреблении алкоголя втоксических количествах, носят комплексный характер, что не всегдапозволяет оценить значимость какого-либо из них в отдельности. Вупрощенном виде основные звенья патогенеза АБП могут быть представленыкак: токсическое действие алкоголя и его метаболитов, оксидативный стресс,воспаление и иммунный ответ, фиброгенез.При систематическом употреблении алкоголя на начальных стадиях,когда АлДГ успевает метаболизировать ацетальдегид, происходит окисление14ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот с получением АТФ для клетки.Избыток ацетил-КоА в составе цитрата выходит из митохондрий вцитоплазму, где начинается синтез жирных кислот. При продолжениипоступления этанола в гепатоцит в больших количествах этот процесс носитпостоянныйхарактер,приводяквнутриклеточномунакоплениютриацилглицеридов и развитию стеатоза печени.
Этому также способствуетмеханизм разобщения β-окисления жирных кислот.Употребление алкоголя в гепатотоксических дозах из-за разныхскоростей окисления этанола и ацетальдегида в цитозоле приводит к резкомуповышению концентрации последнего. Ацетальдегид обладает большимреакционным потенциалом. Он может ацетилировать SH- и NH2 группыбелковидругихсоединенийвклетке,изменяяихструктуруифункционирование.Это может приводить к снижению синтеза печенью белков крови,например альбумина.
Активное окисление этанола и ацетальдегида приводитк увеличению отношения NADH/NAD+ , что снижает активность NAD+зависимых ферментов в цитозоле и увеличивает соотношение лактат/пируватв клетке, вызывает развитие лактатацидоза. Кроме того, ацетальдегидопосредованно активирует перекисное окисление липидов (ПОЛ), связываяSH-группы глутатиона – основного антиоксиданта гепатоцитов. Оннеобходимдляфункционированияферментаглутатионпероксидазы,участвующей в катаболизме Н2О2 [2,43].Однако основным источником образования свободных радикаловкислорода, вызывающих повреждение клеточным структурам, являетсяметаболизм этанола через CYP2E1.
Значимая роль этого цитохрома вразвитии алкогольного поражения печени была показана в ходе опытов намышах с выключенным геном CYP2E1. По результатам исследования у этихживотных на фоне систематического введения этанола не происходилоразвитие алкоголь-индуцированного поражения печени [49]. В другом15исследовании было продемонстрировано развитие тяжелого пораженияпечени у трансгенных мышей с повышенной экспрессией человеческогоCYP2E1.Образованиеактивныхформкислорода,превышающееантиоксидантный потенциал гепатоцита, на всех этапах метаболизмаалкоголя является, по-видимому, одним из основных факторов поврежденияклетки.Рассматривая патогенез алкогольного поражения печени, нельзя неостановиться на роли иннатной иммунной системы в развитии заболевания.Систематическоепоступлениеэтанолаприводиткизбыточномубактериальному росту в кишечнике (преимущественно за счет грамнегативной флоры); увеличивается проницаемость кишечной стенки, врезультате чего в систему воротной вены поступает значительное количестволипополисахарида(LPS).КогдаLPS-эндотоксинпопадаетвкровьпортальной вены, он связывается с LPS-связывающим белком.
LPS-LPSсвязанный протеиновый комплекс взаимодействует с рецептором CD14клеточной мембраны купферовских клеток печени. Кроме того, длительнаяэкспозиция этанола повышает их чувствительность к LPS. Активациякупферовских клеток LPS-эндотоксином требует наличия трех клеточныхпротеинов: CD14 (так же известный, как антиген дифференцировкимоноцитов), toll-подобный рецептор 4 (TLR4), и протеин MD2, которыйассоциируется с TLR4 для соединения с LPS–LPS-связанным протеином [66].В результате этого происходит продукция и высвобождение различныхпровоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли альфа(ФНОα).
Вместе с активными формамикислорода они оказываютповреждающее действие на клетку, запуская механизмы некроза и апоптоза,а также стимулируя белки внеклеточного матрикса, приводя к активациипроцессов фиброза и цирроза печени [76]. Концентрация ФНОα ирастворимых рецепторов ФНОα в плазме крови коррелируют со степеньюэндотоксинемии и повышением проницаемости кишечной стенки. Наживотныхмоделяхпоказано,чтоназначениеневсасывающихся16антибиотиков или лактобактерий приводило к снижению эндотоксинемии иалкоголь-индуцированноепоражениепеченинеразвивалось.Этоподтверждает гипотезу о триггерной роли бактериальных эндотоксинов вактивации купферовских клеток. В пользу этого также свидетельствуютрезультаты исследования, в ходе которого мыши с выключенным геномрецептора CD14 и мыши с обычным генотипом получали этанол втоксических дозах.
У второй группы животных развивалось более тяжелоепоражение печени, чем у первой группы, что говорит о важной ролирецептора CD14 в этом процессе [81]. Другие провоспалительные цитокины,как, например ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 могут иметь столь же важное значение.Было показано, что их уровень в крови повышается у пациентов салкогольным стеатогепатитом, и нормализуется в процессе лечения.ПовышенноеобразованиеИЛ-8впечени,являющегосяосновнымнейтрофил-атрактивным и стимулирующим цитокином, ассоциировано спрогрессированием алкогольного гепатита [26].
ИЛ-17 также реализует своюпровоспалительнуюактивность,стимулируяинфильтрациюпеченинейтрофилами, что ассоциируется с тяжестью воспаления [44]. Апоптоз иповреждение гепатоцитов способствуют повышению фиброгенетическойактивности печеночных миофибробластов. Клетки воспаления (лимфоциты,полиморфноядерные клетки) усиливают продукцию коллагена звездчатымиклетками.1.2.2 Факторы риска развития алкогольной болезни печениАлкогольная болезнь печени – многофакторное заболевание, рискразвития которого не сводится лишь к дозе потребляемого этанола, хотя,безусловно, этот фактор носит определяющее значение [1]. Споры обезопасных дозах алкоголя не утихают с момента начала изученияалкогольной болезни печени.
Во многих исследованиях достоверно показано,что стеатоз печени развивается у 60% лиц употребляющих алкоголь вколичестве более 40 г/день, а наибольший риск прогрессирования17заболевания в стадию цирроза отмечается в группе лиц, употребляющихэтанолвколичествеболее120г/день[20,19].Темнеменее,прогрессирование АБП происходит лишь у 35% лиц, употребляющихалкоголь в токсических дозах, что побуждает исследователей искать другиефакторы риска. К ним относятся: принадлежность к женскому полу,нутритивныйстатус,характерупотребленияалкоголя,этническиеособенности, генетическая предрасположенность.Говоря о характере или способе употребления алкоголя, стоитобратиться к достаточно крупному исследованию, выполненному в Дании, вкоторое вошло более 30 000 человек.
Согласно результатам данной работы,употребление крепких алкогольных напитков, а также пива достоверно чащеассоциировалось с развитием АБП, по сравнению с употреблением вина [18].Кроме того, немаловажным является адекватный прием пищи во времяпринятия алкоголя. По данным китайских исследователей, это снижает рискразвития АБП в 2,7 раза [48]. Здесь следует еще раз сказать онеблагоприятном характере употребления алкоголя, распространенном вРоссии и странах Восточной Европы, который носит в англоязычной научнойлитературе название «binge drinking».
Он характеризуетсяприемомзначительных доз алкоголя (125 мл крепких спиртных напитков для мужчини 100 мл для женщин) за короткое время без адекватного питания [79].В обзоре Rehm et. al. [69], представляющим мета-анализ научнойлитературы с 1980 по 2008 годы по проблеме алкоголя, как фактора рискаразвития цирроза печени показано, что женщины, выпивающие такое жеколичество алкоголя, как и мужчины, имеют более высокий риск развитияцирроза печени и летального исхода. Так, мужчина, выпивающий 5стандартныхпорцийалкоголя(150млсорокоградусныхнапитков)ежедневно, имеет показатель относительного риска летального исхода отцирроза печени равный 7,0 (95% CI 5.8, 8.5), в то время как для женщины,потребляющей алкоголь в таких же количествах, этот показатель равен 14,7(95% CI 11.0, 19.6). Это объясняется тем, что у женщин процессы всасывания18и метаболизма алкоголя протекают иначе, чем у мужчин. В женскоморганизме содержится меньше воды, чем в мужском.
Поэтому приодинаковой массе тела и количестве выпитого алкоголя концентрацияпоследнего в крови женщины будет выше, чем у мужчины. Кроме того, уженщин элиминация алкоголя из крови, по-видимому, происходит быстрее,чем у мужчин, что вероятно связано с существенно большим объемом печениженщины на единицу тощей массы тела по сравнению с мужчиной. Врезультате женский организм более подвержен воздействию алкоголя и еготоксических метаболитов, что с большей вероятностью приводит к развитиюАБП при меньших дозах потребляемого алкоголя.Рисунок 2 – Относительные риски заболеваемости и смертности от АБП взависимости от количества потребляемого этанола у мужчин и женщинВ работах исследователей из США показано, что афроамериканскаяпопуляция в большей степени предрасположена к развитию цирроза печени.В то же время представители латиноамериканской популяции имеют болеевысокий показатель смертности от АБП [63].
У этнических китайцев сбольшей вероятностью разовьется АБП при меньших ежедневных дозахалкоголя.Необходимо добавить, что смертность среди пациентов пониженногопитания выше, чем у пациентов с нормальным нутритивным статусом. В то19же время избыточная масса тела повышает риск развития АБП [63].
Говоря опредрасположенности к алкоголизму, необходимо отметить, что еще до эрыгенетических исследований роль наследственности здесь не вызываласомнений. В частности, было показано, что среди детей алкоголиков,усыновленных и выращенных в приемных семьях, частота развитияалкогольной зависимости выше, чем в группе контроля (18% против 5%)[34]. Предрасположенность к алкоголизму наследуется примерно в 50%случаев [33]. На сегодняшний день проведено большое количествогенетических исследований (как генов кандидатов по методу случайконтроль, так и полногеномных), которые показали, что к развитиюалкогольнойзависимостинейротрансмиттеровПолиморфизмгенанейротрансмиттерразвитиеми-могутгенах,приводитьрегулирующихгамма-аминомаслянуюзависимостиповметаболизмкодирующегоGABRA2,алкогольноймутацииалкоголя.ингибиторныйкислоту,даннымгенахассоциировандвухснезависимыхполногеномных исследований [27,29]. При изучении генов, кодирующихосновные ферменты, участвующие в метаболизме алкоголя, были полученылюбопытныеданные.Выявленакорреляциямеждуносительствомполиморфизмов гена алкогольдегидрогеназы ADH1B*1, ADH1C*2, геномальдегиддегидрогеназы ALDH2*1 и наличием алкоголизма (ОR 1,89, 1,32 и4,35, соответственно).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
