Диссертация (1140764), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Такие антиоксидантныесоединениязачастуюприменяютдляустановлениямеханизмовсвободнорадикальной реакции. К «ловушкам» относятся токоферол, которыйвзаимодействует с витамином С, редуцирующим его при окислительныхреакциях, коэнзим Q10 (убихинон).Антиоксидантныеantioxidants)–соединения,соединения,обрывающиеактивныецепикомпоненты(chainbreakingкоторыхболеереакционоспособны, чем их радикалы. Зачастую это группа фенолов, легкоотдающих свои электроны и превращающих радикалы, с которыми онипрореагировали, в простой молекулярный продукт. При этом, сами онипревращаются в слабый феноксил-радикал, не способный продолжать цепныереакции [8, 28, 97, 108, 121, 124].ИзбыточнаяпродукцияАФКпреодолеваетзащитнуюфункциюантиоксидантных механизмов клетки, вызывает изменения функций эндотелиясосудов:увеличениесинтезаадгезивныхмолекул,торможениеэндотелийзависимой вазодилатации, изменение проникновения моноцитов всосудистуюстенку,образованиепровоспалительныхбелков,повышениеагрегации тромбоцитов.Продукциякакой-либооднойАФКможетвызыватьобразованиенескольких других, накапливающихся в клеточной мембране и оказывающих28неблагоприятные влияния на функции клетки, становясь сильным патогеннымфактором, повреждая мембраны митохондрий, белки, подавляя ключевыефункцииклетки,включаяаэробноеокислениеиокислительноефосфорилирование, что приводит к дальнейшему образованию АФК.
Опосредуятем самым ПОЛ, включая недонасыщенные альдегиды и другие соединения,обладающиесильнымицитотоксическими,иммуносупрессорнымиимутагенными свойствами, АФК приводят к повреждению ДНК, вызываяизменение функций эндотелия сосудов, увеличение синтеза адгезивных молекул,прилипание и проникновение моноцитов в сосудистую стенку, привлечениепровоспалительных белков и клеток, повышение агрегации тромбоцитов итромбообразование [27, 32, 86, 88, 123, 127, 156].Окислительный стресс обусловлен снижением уровня активных формкислорода,увеличениемконцентрациигипоксантина,трансформациейксантиндегидрогеназы в формирующую прооксиданты ксантиоксидазу. Приснижении количества эритроцитов, гемоглобина, отсутствии поступлениякислорода, после восстановления кровообращения происходит восстановлениепоступления кислорода и формирование производных кислородных радикалов,при действии ксантиноксидазы и других ферментов, в частности, индуцибельнойсинтазы оксида азота.
Эти условия способствуют генерации активных формкислорода,увеличивающихпроницаемостьдлякальция,активирующегофосфолипазу А2 [125].Этимеханизмыинициируютдальнейшеефункционированиеиндуцибельной NO-синтазы, молекул адгезии, фактора активации тромбоцитов,лейкотриенов, тромбоксана А2 , прочих продуктов воспалительной реакции.Нейтрофильныегранулоциты,находящиесявочагевоспаленияактивируются и адгезируются к реперфузированной ткани, генерируя активныерадикалы кислорода, в том числе пероксинитрита ион, индуцирующий некрозтканей [21, 22, 179].29NO вступает во взаимодействие с гемоглобином в просвете сосуда и снеактивным кислородом в эксперименте in vitro.
В итоге образуютсяпромежуточные и конечные продукты нитриты и нитраты, являющиесямаркерами участия NO в процессах воспаления в организме [33, 36, 127, 130, 131,206].Оксидативный стресс при повышенной выработке АФК, или сниженнойантиоксидантной защите, или то и другое чаще всего, является патогенетическимзвеном в развитии сахарного диабета, рака, заболеваний дыхательной, сердечнососудистой,нервнойсистем,профессиональныхзаболеваний,патологииподжелудочной железы и печени. Исключением не являются и урологическаяпатология [33, 38, 118, 128, 157, 169, 177].Привоспалительныхзаболеванияхпочек, мигрировавшиевтканинейтрофилы и моноциты, а также клетки гломерулярного эпителия имезангия при взаимодействии с мембраноатакующими иммунными комплексамии фактором активации тромбоцитов, способствуют выделению активныхрадикалов кислорода. В нормальных условиях эти радикалы кислороданеобходимы для функционирования дыхательной цепи.
Однако при особыхусловиях эти радикалы кислорода могут проявлять токсичные свойства.Образующиеся АФК инициируют развитие оксидативного стресса с образованиемацилгидроперекисей(АГП),диеновыхконъюгатов(ДК)ималоновогодиальдегида (МДА). Активность процессов перекисного окисления липидовобусловлена не только образованием АФК, но и снижением активностиантиоксидантнойантиокислительнойзащиты,защиты:атакжеСОД,расходованиемкаталазы,компонентовглутатионпероксидазы,глутатионредуктазы, неоптерина и др.
[118, 132].По данным Е.А. Синяева (2014), у больных хроническим пиелонефритом,развившимся на фоне мочекаменной болезни, при обострении процесса вмембранах нейтрофилов достоверно повышается содержание ДК (p<0,01),30фосфатидных кислот (p<0,05), лизофосфатидилхолина (p<0,01) и соотношениеобщего холестерина/общих фосфолипидов (p<0,05) относительно пациентов сумеренно выраженным интоксикационным синдромом. Кроме этого, приобострениихроническогостатистическипиелонефритазначимоснижаетсявмембранахуровеньгранулоцитовα-токоферола(p<0,05)и фосфатидилхолина (p<0,05), при этом уровень фосфолипидов практически неменяется.
Также автором были установлены связи процессов перекисногоокислениялипидовссостояниемактивностиклеточныхмембранполиморфноядерных лейкоцитов, а также с выраженностью клинической картинызаболевания.Сделан вывод о том, что, альтеративные процессы в мембранахнейтрофилов при инфекционных процессах в почках зависят, в том числе отналичия гипоксии, которая не только блокирует синтез мембранных структур, нои вызывает их повреждение. Кроме того, о степени тяжести воспаления впаренхиме почек при хроническом пиелонефрите в стадии обострения авторпредлагает судить по концентрации в мембране нейтрофилов α-токоферола,фосфолипидов и холестерина.Изучение изменений процессов перекисного окисления липидов приналичии пиелонефрита у больных с единственной почкой показало повышениепродуктов этого процесса, за исключением кетодиеновых с сопряженнымитриеновыми в гептановом липидном экстракте в латентной фазе соединений, посравнению со здоровыми людьми.
Вывод подтверждается автором более высокимрегистрируемымуровнемобщихполиеновыхсоединенийиснижениемактивности НСТ-теста у обследованных [120, 133].Изучение показателей антиоксидантной защиты у больных хроническимпиелонефритом в стадии обострения выявило снижение активности одного изосновных антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы при активизациипроцесса. У больных пиелонефритом в обеих фазах заболевания в эритроцитах31снижается активность фермента, а в плазме крови повышается.
В связи с тем, чтокаталаза–этовнутриклеточныйфермент,ееприсутствиеввысокихконцентрациях в плазме крови – признак повреждения мембран клеток. Кромеэтого, при активации воспаления в условиях хронического пиелонефритазначительноповышаетсяуровеньцерулоплазмина,обладающегосупероксиддисмутазной активностью. Также известно, что церулоплазмин приопределенных условиях может проявлять прооксидантную активность. Оценкакоэффициента антиоксидантной защиты показала у больных хроническимпиелонефритом в стадии обострения достоверно более высокий его уровень посравнению с контрольной группой.Полученные в работе результаты показывают нарушение баланса междуактивностьюпроцессовперекисногоокислениялипидовиактивностьюантиоксидантной системы у обследованных больных с единственной почкой вразличных фазах заболевания.
Повышение содержания продуктов ПОЛ, активныхформ кислорода вызывает снижение активности антиоксидантных ферментов иповышает риск деструкции почечной паренхимы. Это позволяет использоватьантиоксиданты для коррекции выявленных нарушений в комплексной базиснойтерапии [12, 13, 16, 129].При развитии острого пиелонефрита у детей обнаружены признакиокислительного стресса, а к 14-м суткам антибактериальной терапии обнаруженоеще большее повышение продуктов ПОЛ и снижение активности ферментовантиоксидантов. Такое состояние может быть обусловлено активностью острогопиелонефрита. Кроме этого, активные формы кислорода снижают активностьантиоксидантныхферментов.Перекисьводородаснижаетактивностьсупероксиддисмутазы, а анион-радикал, в свою очередь, активность каталазы.Угнетение активности ферментов обусловлено структурными перестройками, какпример, гликированием супероксиддисмутазы.
Кроме того, отмечается снижениезапасов компонентов неферментативной антиоксидантной защиты [136, 140].32Активация процессов перекисного окисления липидов за счет снижениясуммарнойантиокислительнойёмкостиплазмыкровинафонеантибиотикотерапии обусловлено инактивацией активной формы антибиотикасистемой цитохрома Р450, которая параллельно с монооксигеназной проявляет иоксидазную активность, продуцируя активные формы кислорода в видесупероксидного, гидроксильного радикалов, и пероксида водорода, усугубляяокислительныйстресс.Результатыисследованияобосновываютпатогенетическую терапию антиоксидантными препаратами [117, 157, 142].О существенном усилении процессов ПОЛ у больных хроническимпиелонефритом свидетельствует значительное повышение содержания продуктовв тромбоцитах, формирующихся на различных этапах каскада липопероксидации:диеновых конъюгатов, сопряженных триенов, кетодиенов, МДА.
Дополнительновыявляется значительное снижение активности каталазы, супероксиддисмутазы иобщейантиокислительнойактивностиплазмыпериферическойкрови.Повышение активности процессов липопероксидации в тромбоцитах, угнетениеактивности антиоксидантной защиты при хроническом пиелонефрите повышаетриск сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и напрямую зависит от степенивоспаления в почечной паренхиме. Этот факт может быть использован дляопределения степени воспаления, а также возможного прогнозирования исходовзаболевания.
Кроме этого, антоксидантная терапия хронического пиелонефритаможет снизить масштаб клеточных повреждений, ускорить восстановлениефункции почек, снизить риск тяжелых осложнений [1, 25, 70, 113, 144, 146].Термином NO в современной литературе обозначается форма моноокисиазота (NO) с периодом полураспада от 2 до 30 с. Среднее время жизни этогосоединения в тканях составляет 5,6 сек, в почечной ткани – 6,4 сек, в миокарде –0,1 сек, в изотоническом растворе хлорида натрия 6-30 сек, а в воде без кислорода– несколько суток. Указанное соединение является жирорастворимым бесцветнымгазом с уникальными физиологическими свойствами. NO является маленькой33молекулой, состоящей из одного атома азота и одного атома кислорода, имеющейнепарный электрон.
Это обусловливает физиологические свойства молекулы,превращая ее в высокореактогенное соединение, способное проникать черезклеточные мембраны и вступать во взаимодействие с другими биологическиактивными соединениями. Синтез NO происходит из L-аргинина. Этот процессвключает окислительно-восстановительную реакцию, катализируемую NOсинтазой (NOS). Этот фермент присоединяет молекулярный кислород кконечному атому азота в гуанидиновой группе L-аргинина. NO-синтаза, взависимости от структуры и функции, имеет несколько изоформ (NO):нейрональная(nNOS46 илиNOSI),индуцибельная(iNOS илиNOSII),эндотелиальная (eNOS или NOS III), NOS-митохондриальная.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
