Диссертация (1140764), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Так, в моче IL-1β возрастал в 50 раз, IL-6 в 94, а IL-8 в 47 раз поотношению к норме, что можно объяснить вовлечением эпителия в продукциюцитокинов с дальнейшим участием макрофагов и нейтрофилов, инфильтрациейокружающих мочевыводящих путей с развитием тубулоинтерстициальноговоспаления и перехода локального воспаления в синдром системного [60, 188,209].Были обследованы 20 детей среднего возраста 4,5±3,6 лет с обострениемхроническогообструктивнойпиелонефрита.формойВисследованиепиелонефрита,абылитакжевключеныдетисбольныепиелонефритомнеобструктивного характера.
В результате количественного анализа исследуемыхбиомаркеров у детей с пиелонефритом в динамике течения заболевания особоевнимание заслуживает очень высокий уровень IL-10 в моче в период обострениязаболевания (1-я точка) и уменьшение его до нормальных значений через 1,5месяца после завершения лечения (3-я точка). Это может свидетельствовать ореализации механизма «уклонения» инфекционных патогенов от иммунногоответа, опосредованного, в первую очередь, фагоцитами.
Блокируя главныйкомплекс гистосовместимости II класса активированных моноцитов/макрофагов иингибируя гломерулярную инфильтрацию моноцитов, IL-10 дезактивируетмакрофаги. Следствием этого является угнетение секреции цитокинов IL-1, IL-6,IL-8, TNF и снижение их содержания в сыворотке крови и моче детей, больныххроническим пиелонефритом. Подавление острой воспалительной реакции, какответиммуннойсистемыразвитию хроническогонавоспаления.инфекцию,Через5-7приводитднейоткдальнейшемуначалалеченияконцентрация IL-10 в моче больных детей снижается почти на порядок, а в22сыворотке крови в 2 раза.
Возможно, это является следствием проводимойтерапии, приводящей к гибели возбудителей бактериальной инфекции, активацииих антигенами клеток иммунной системы и стимуляции местной воспалительнойреакции.Данныйпроцесссопровождаетсяповышениемуровняпровоспалительных цитокинов IL-lβ, IL-6, IL-8 и МСР-1 в моче, но не в сывороткекрови. Увеличение продукции МСР-1 в этот период заболевания вполнезакономерно, поскольку именно этот хемокин играет ведущую роль вформировании воспалительного инфильтрата в почечной паренхиме.Диффундируя через базолатеральную поверхность тубулярных клеток винтерстиций, МСР-1 привлекает на борьбу с патогеном огромное количествомоноцитов/ макрофагов и лимфоцитов. Образующиеся при этом перитубулярныевоспалительныеинфильтратыприводяткформированию«атубулярныхклубочков» с последующим ремоделированием почечного кровотока и развитиемвыраженной тканевой гипоксии, которая является основным индукторомусиленной выработки ростового фактора эндотелия сосудов (VEGF) [188, 236].В то же время описана избыточная продукция некоторых цитокинов ифакторовроста,чтоможетявитьсяпусковыммеханизмомпроцессовремоделирования тканей поврежденной почки с последующим развитиемрубцовых изменений и утраты функции почек [15, 52, 211, 228].К инструментам врожденного иммунитета относятся также дендритныеклетки,обеспечивающиеуникальнуювзаимосвязьмеждуинструментаминаследственного и адаптивного иммунитета, и особая субпопуляция Тлимфоцитов – естественные киллеры (NK-клетки), осуществляющие наряду смакрофагами функции первой линии антиинфекционной защиты [44, 110, 168].Изменения их содержания или активности при пиелонефрите в доступнойлитературе представлены единичными работами, в которых выявлено снижениеCD16+ в крови пациентов с острым гнойным пиелонефритом [5, 71, 171].23Формирование пиелонефрита сопровождается, как правило, нарушениеммеханизмов адаптивного иммунитета.
До начала лечения у всех пациентов сострымилиобострениемхроническогопиелонефритамониторингиммунологических показателей показал снижение показателей клеточного звенаиммунитета:количествафункциональнойТ-лимфоцитовактивности(CD3+),Т-лимфоцитов,Т-хелперов(CD4+),абсолютногоестественныыхрегуляторных клеток для исключения аутоагрессии (CD4+), Т-клеток сцитотоксическим эффектом (CD8+). Согласно распространенной точке зрения,после инфицирования урогенитального тракта развивается острый пиелонефрит, вкоторомактивноеучастиепринимаютТ-лимфоциты,мигрирующиеизпериферического кровотока в зону первичного воспаления.Наиболее агрессивным потенциалом при этом обладают штаммы E. coli иряд других микроорганизмов, в том числе из семейства Enterobacteriaceae,которые на фоне генетической предрасположенности индивидуума индуцируютформированиеТ-клеточногоиммунногоответа,рестриктированногопоантигенам HLA II, с пролиферацией активированных СD4+-лимфоцитов,заселяющих инфицированную патогеном почечную ткань [5, 33, 71, 75].У больныхобнаруженыострымизмененияобструктивнымвгуморальномпиелонефритомзвенедоиммунитета,операциикоторыехарактеризовались дисбалансом (CD19+), иммуноглобулинов А, М, G: снижениеабсолютного количества В-лимфоцитов (CD19+ клетки), уровня IgG, А, принормальном уровне IgM [5, 71].В то же время при обострении хронического пиелонефрита выявленоповышение количества В-лимфоцитов, уровней Ig A, M, G, особенно в активнойфазе процесса, а также тенденция в отдельных случаях к гиперсекреции IgA.Доказана достоверная связь между уровнем в плазме крови IgG и активностьюфаз заболевания.
При этом между динамикой IgG как маркера поврежденияпочечной ткани и рядом других параметров иммунитета выявлены выраженные24ассоциативные связи, что имеет весомое значение для уролога при планированиилечебных мероприятий. Повышение концентрации ЦИК является косвеннымдоказательствомактивностизаболеванияисвидетельствуетотяжестизаболевания [33, 158, 168].При использовании иммунофлюоресцентной микроскопии в паренхимепочки при наличии хронического воспаления обнаружены плазматическиеклетки,продуцирующиехроническомиммуноглобулины.воспалительномпроцессеБыловустановлено,основномчтоприсинтезируютсяиммуноглобулины классов А, М, G.
Кроме того иммунофлюоресцентнаямикроскопия обнаружила в слизистой мочевого пузыря наличие sIgA [29, 81, 114,176].В зависимости от уровня увеличения концентрации аутоантител кмембранным компонентам почечной паренхимы можно косвенно судить оналичии острого обструктивного или необструктивного пиелонефрита, чтопозволяет еще до появления клиники заболевания обнаружить признаки развитияболезни, что наиболее значимо у детей с определенным риском развитияпиелонефрита [83, 116].Таким образом, не вызывает сомнения наличие иммунных механизмов убольшинства урологических заболеваний [38, 39, 43, 49, 51, 66, 166-169, 173, 178,234].ПомнениюТризно(2011),хроническирецидивирующеетечениеинфекционных заболеваний, в том числе со стороны почек, обусловленоформированием одного из клинико-иммунологических синдромов:1) синдром постинфекционного вторичного иммунодефицита связан сдефицитом компонентов и факторов как врожденной, так и адаптивной формиммунного ответа и характеризуется хронизацией воспаления, резистентного ктрадиционной фармакотерапии;252) постинфекционныйповреждениеммембранаутоиммунныйсобственныхсиндромклетокипровоцируетсясенсибилизациейкподмембранным структурам, компонентам клеток, мимикрирующим антигеныинфекционного возбудителя и проявляется клинической картиной хроническогоаутоиммунного воспаления;3) постинфекционный аутоиммунный синдром в сочетании с вторичнымиммунодефицитом – еще более тяжелое состояние, поскольку включает не толькоаутоагрессию, но и недостаточность факторов и компонентов различных формиммунного ответа, что проявляется клинической картиной тяжелого теченияхронической инфекции.Существующееиммунодефицитноесостояниесоздаетусловиядляпрогрессирования болезни, стимулирует другие патогенетические факторызаболевания, а по мере развития инфекционно-воспалительного процессаусугубляется иммунологическая недостаточность.
Это связано не только сперсистированием микроорганизмов, их токсинов, а также с истощением резервовиммунной системы, негативными эффектами антибактериальной терапии.В связи с тем, что нормализация клинической картины и лабораторныхпоказателей не восстанавливает полностью реактивность иммунитета, существуетнеобходимость включения в комплексное лечение фармакологических средствкоррекции иммунитета [11, 78, 141, 174, 227, 239].26Глава 2. Оксидантные нарушения, дисфункция эндотелия при пиелонефритеМногоцентровыми исследованиями доказано, что сердечно-сосудистаяпатология, заболевания желудочно-кишечного тракта, легких, выделительной иполовой системы, печени и поджелудочной железы, в большей или меньшейстепени, сопряжены с нарушениями иммунного гомеостаза и эндотелиальнойдисфункцией [3, 17, 18, 27, 123, 169, 170, 178].В основе нарушений, ведущих к эндотелиальной дисфункции, лежатизменения продукции биологически активных соединений, наибольшее значениесреди которых имеют активные формы кислорода (АФК), большинство изкоторых имеют неспаренный электрон на своей внешней орбите и являютсясвободными радикалами кислорода: пероксидный анион (О22-), супероксидныйанион радикал (О2-), гидроксильный радикал (.ОН), пероксинитрит ион (ONOO-),оксид азота (NO.).
Гипохлорная кислота (HOCl), пероксид водорода (Н2О2),липидныерадикалырадикаламинеявляются,ноимеютвыраженныеокислительные свойства [27, 109, 115, 197].В нормальных условиях активные радикалы кислорода и другие оксидантыимеют адаптационное значение, позволяя организму обеспечить необходимыйуровень кислорода и обеспечить его естественным источником энергии,обусловливающим обмен веществ в клетке [3, 27, 123].Антиоксиданты – это соединения, присутствие которых обусловливаеткупирование свободнорадикальных процессов. Эти соединения осуществляютпротекцию клеточных мембран от мембранотоксических эффектов оксидантов.Функционируя как ловушки свободных радикалов, эти вещества нейтрализуют иподдерживают необходимую концентрацию оксидантов.
Все антиоксидантыделятся на природные и синтетические. Из природных антиоксидантовнеобходимо отметить токоферолы, каротиноиды, витамин К, убихиноны (коэнзимQ), убихроменолы (QC), флавоноиды.27По известным механизмам действия эти соединения делят на несколькогрупп.«Мусорщики», или скавенжеры (scavenger of free radicals), очищаюторганизм от свободных радикалов кислорода. Чаще всего группа скавенжеровпринадлежит к тиоловым соединениям, наиболее активные из которых глутатион,метионин, глутаминовая кислота, глутамин.«Ловушки» (trap of free radicals) – антиоксидантные соединения, имеющиесродствокопределенномусвободнорадикальномупродукту(«ловушки»синглетного кислорода, гидроксилрадикала и т.д.).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
