Диссертация (1140764), страница 3
Текст из файла (страница 3)
новых случаев ОП с нередкоатипичным течением, особенно при ненарушенном оттоке мочи. Эти фактыобусловлены улучшением диагностики и повышением вирулетности бактерий,изменением путей развития инфекционного процесса в почечной паренхиме попричине угнетения иммунных реакций на фоне антибиотикотерапии [45, 67].Широкая распространенность ОП, повышенный процент трансформацииего в хроническую форму (более 3% случаев), недостаточная эффективностьобщепринятого лечения хронических форм, большой процент среди заболевших15женщиндетородноговозраста,чтоограничиваетихрепродуктивныевозможности – это причины, объясняющие повышенный интерес к даннойпроблеме. Кроме того, описанные факторы могут приводить к рождению детей сосклонностьюкзаболеваниямпочек.Всё перечисленноевсовокупностиопределяет огромную социальную значимость ОП, его диагностики и лечения [53,72, 73, 102].ОсновнымивозбудителямипиелонефритаявляютсяE.сoli(более35%), микроорганизмы группы протея (Proteus mirabilis, P.
species, P. rettgeri, P.morgani, P. vulgaris - до 26%), Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter sp., Klebsiella,Staphylococcus), стрептококки, микоплазмы, вирусы, грибковая инфекция. Внебольшом проценте (15%) случаев причиной манифеста ОП являютсяассоциации микроорганизмов. Особенностью большей части возбудителейявляется ее условно-патогенный характер и способность к адгезии, в связи с чемуропатогенные штаммы кишечной палочки, несущие на своей поверхностигемагглютинины с адгезионными свойствами, претерпевают трансформацию иобусловливают формирование латентных (субклинических) форм хроническогопиелонефрита.
Помимо кишечной палочки, адгезионные свойства обнаружены уштаммов Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Enterobacter и др., причем ихпатогенный потенциал, антимикробный ресурс и способность формироватьустойчивость к антибиотикам настолько отличаются от штамма к штамму, чтоклиническое течение заболевания в каждом конкретном случае имеет, какправило,своиособенности.этиопатогенетическомотношенииОдинмикробизвнаиболееагрессивныхурологическойпрактикев—стафилококк, а вызываемый им воспалительный процесс отличается высокойчастотой гнойно-септических осложнений [48, 74, 57, 194].В связи с этиологией ОП, в реализации иммунной защиты при даннойпатологии играют в большей степени факторы врожденного иммунитета, вменьшей мере механизмы адаптивного иммунитета, хотя, как и при большинстве16заболеваний инфекционно-воспалительного генеза, это деление часто довольноусловно в связи с тесным взаимодействием и общностью их механизмов [44, 58,59].ПроявлениефункцийврожденногоиммунитетавусловияхОПосуществляется в ходе воспалительной реакции, являющейся ответом наповреждение мембран клеток при альтерации и проникновении чужеродныхагентов,патогенныхилиусловно-патогенныхбактерий.
Воспалениеиндуцируется резидентными макрофагами либо тучными клетками. При этом,патогенетическиеизменениянаправленынаснижениескоростимикроциркуляции, что необходимо для миграции лейкоцитов из кровеносногорусла в очаг воспаления. Транслокация миелоцитов в воспалительный очагпозволяет организму решить проблему локального дефицита эффекторов.Попадание лейкоцитов в интерстиций является необходимым компонентомреализации врожденного иммунитета на альтерацию.Входемиграцииклетки,участвующиеввоспалении, преодолевают сосудистую стенку, а их перемещение на расстояниеосуществляется за счет взаимодействия лейкоцита с клетками при помощимолекул адгезии, хемокинов и их рецепторов [44, 61, 67, 77].Фагоцитоз – один из основных механизмов защиты организма от инфекции,и зависит от функциональной активности нейтрофилов, лизоцима, ферментов,внутриклеточнорасположенного лактоферрина.
Во многих работах, посвященныхиммунопатологии при ОП, отмечены нарушения в составе фагоцитарного звена,имеющиеплейотропнуюпиелонефритомлейкоцитов,доприроду.лечениягранулоцитовТак,отмечалосьиснижениеубольныхдостоверноеострымгнойнымувеличениефагоцитарногоуровняпоказателяифагоцитарного числа [47, 75, 77]. Исследование у пациентов с обострениемхроническогопиелонефритаиммуновоспалительныхмаркеровразличногоуровня, связанных с фагоцитирующим звеном иммунитета и с HLA-системой II17класса, выявило их снижение, что вызвано генетическими факторами ивоздействием бактериальных токсинов. Существенную роль может играть идисбаланс в субпопуляциях макрофагов, в частности, супрессивный эффектактивно мигрирующих в зону воспаления СD8+-лимфоцитов, а также дефицитсупероксиддисмутазы в нейтрофилах [41, 80].
При крайне тяжелых вариантаххронического пиелонефрита, в первую очередь — с гнойно-септическимиосложнениями, фагоцитарная функция угнетается как качественно, так иколичественнопрезентации—наэтоммакрофагамиэтапе формируетсябольшинствасиндромингибированияинфекционныхдетерминант,сопровождающийся существенным уменьшением экспрессии HLA-молекул ирезкимобеднениемрезервов,предназначенныхдляосуществленияантиинфекционного иммунного ответа [33, 71, 75, 84, 194, 195].Следовательно, можно констатировать, что при пиелонефрите налицосложный дефект фагоцитарного звена иммунной системы, заключающийся внарушении как метаболической системы фагоцитарных клеток, так и ихфункционального резерва, приводящий к недостаточности данного компонентаиммунитета.Известно, что одной из частей врожденного иммунитета являютсяантимикробные пептиды.
Именно эти факторы препятствуют проникновениюпатогена в первые 4 часа, инициируя другие механизмы резистентности.Подобная скорость реакции связана с необходимостью торможения делениямикроорганизмов и появления в интерстиции микробных токсинов. Только этафаза врожденного иммунитета осуществляется при отсутствии клиническихпризнаков воспаления.Наиболее известными антимикробными пептидами, регистрируемыми втканях мочевыделительной системы, являются дефенсины (HNP), кателицидины(LL-37). Дефенсин HNP-1 продуцируется в дистальных отделах собирательныхтрубочек и петлях Генле. Дефенсины защищают почечную паренхиму от18воздействия большинства бактериальных агентов.
Однако, содержание HNP-1 вмоче может быть ниже эффективных. Это обусловлено постоянным синтезомэтого пептида и смыванием его током мочи. Динамическая продукция иобновлениедефенсинасвоеобразныйвэпителиибиологическийбарьер.почечныхЕщеканальцевбольшейобеспечиваетантимикробнойэффективностью обладает HNP-2, отсутствующий в здоровой почке.ДругойантимикробныйпептидTamm-Horsfall(THP)блокируетпроникновение E. coli и адгезию к почечному эпителию. Известно, чтолактоферринилипокалинснижаютстепеньдоступностижелезадлямикроорганизмов. При этом лактоферрин выделяется в дистальных отделахсобирательной системы. Основным эффекторным воздействием этого пептидаявляется выделение катионноактивных последовательностей. При отсутствииинфекционного процесса лактоферин в моче не определяется.Липокалин адсорбируется на сидерофорах, лишая бактерии возможностизабирать остатки железа из окружающей среды, вызывая бактериостатическийэффект. Липокалин продуцируется в течение 3-х часов после альтерации илинекроза тубулярного эпителия в связи с ишемией.Еще одна группа пептидов определяется в следовых количествах в моче приотсутствии и повышается при наличии инфекционного процесса – этокателицидины.
Появление этих пептидов также связано с функциональнойактивностью почечного эпителия [90, 91, 192, 201, 242].В исследованиях Снимщиковой И.А. и соавт. (2001) установлено: приобострении хронического первичного пиелонефрита наблюдается повышениеуровня HNP-1-3 в плазме крови при поступлении в стационар, снижение этогопептида, но не до нормы к 5 дню лечения. В крови у относительно здоровыхлюдей уровень дефенсинов составляет 50-100 нг/ммоль. При обострениихронического пиелонефрита дефенсины повышаются до 775±495 при отсутствииантибактериальной терапии, на 5-й день лечения – снижаются до 675±65919нг/ммоль, на 10-й день – до 408±245 нг/ммоль.
Клинически на 7-8 сутки невыявляются такие симптомы заболевания, как повышение температуры тела, болив поясничной области, дизурические явления и т.д.Система комплемента – один из важных механизмов врожденной формыиммунитета, непосредственно реагирующий на инфекционный процесс или наэндотоксины, играющие важную роль в проективных эффектах эпителия почек отпопадания микроорганизмов.
При пиелонефрите у пациентов наблюдаетсянедостаточноесодержаниеосновныхкомпонентовмембраноатакующегокомплекса, которые рассматриваются критерием хронизации воспалительногопроцесса.В качестве таких маркеров при пиелонефрите следует рассматриватьсывороточные значения и соответствующие индексы С1, С3, СН50 и С5-С9,наиболее полно отражающие состояние системы комплемента. При угнетенииантимикробной эффективности комплемента в почечной паренхиме привоспалениидополнительноснижаетсяфагоцитарнаяактивностьполиморфноядерных лейкоцитов. Эти нарушения врожденного иммунитетаслужат основной причиной гнойного воспаления, бактериемии и сепсиса [33, 41,71, 99, 101, 168, 171].Цитокины — наиболее важная для реализации и регуляции иммуннойзащиты группа продуктов, выделяемая моноцитами/макрофагами.
Эти клеткисекретируют все провоспалительные цитокины — TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12,IL-18, IL-23; все провоспалительные хемокины, интерфероны (в наибольшейстепени IFNα, в наименьшей — IFNγ) и колониестимулирующие факторы. Такимобразом, моноциты/макрофаги служат источником факторов, определяющихразвитие воспалительной реакции и участвующих в большинстве реакцийврожденного иммунитета. Защита на местном уровне происходит путем развитиявоспалительнойреакциивответнапопаданиевтканипатогенныхмикроорганизмов с участием провоспалительных цитокинов (IL-1, -6, -23, TNF,20МСР-1), синтезируемых в очаге воспаления, главным образом, макрофагальнымиклетками, активированными компонентами клеточной мембраны патогенов, атакже в ответ на повреждение тканей.
Для элиминации возбудителя ониусиливаютмиграциюлейкоцитовворган-мишеньиповышаютихфункциональную активность для фагоцитоза, продукции кислородных радикалови др. [105, 106, 138, 212, 229].При остром и обострении хронического пиелонефрита обнаруживаетсявысокий уровень в крови провоспалительных IL-1β, IL-17, IL-23, МСР-1, TNFα,IFNγ, противовоспалительных IL-4, TGF-, а также секреторного ингибиторапротеиназы лейкоцитов (SLPI) и CD54+- лимфоцитов. Продукция клетками кровиIL-1, МСР-1, IL-18, IL-23, а также SLPI (in situ) наиболее выражена при остром,тогда как IL-4, TGF-P, ICAM-1 – при хроническом рецидивирующем течениипиелонефрита.ПовышениепродукцииTGF-P,стимулирующегофибропластические процессы in situ, и экспрессию молекул адгезии клеток (в томчисле и эндотелия) при частых обострениях воспалительного процесса считаемнегативными факторами, способствующими ухудшению функций мочевойсистемы, а своевременная и адекватная иммунокоррекция может стать важнойчастью повышения эффективности терапии ОП (обострения хроническогопиелонефрита) и профилактики прогрессирования хронической болезни почек[42, 93, 94, 164, 224].У больных острым неосложненным пиелонефритом от 23 до 63 лет(медиана 44,7 года) до начала лечения наблюдалось повышение плазменныхконцентраций IL-6, IL-8, IL-1RA, TNF, С-реактивный белок (CRP).
При оценкесодержания этих цитокинов в моче была обнаружена гораздо более высокаяконцентрация. В этой связи IL-6, IL-8, TNF, IL-1RA плазмы крови и IL-6, IL-8,TNF, IL-1RA, и С-реактивный белок мочи можно рассматривать как показателивоспалительного процесса. Повышение этих маркеров выше определенныхзначений говорит о наличии воспаления. При этом, наиболее высокой21диагностической значимостью обладают концентрации IL-6, IL-8, IL-1RA, TNFи CRP в моче [95, 107].Наиболеезначимоеповышениепротивовоспалительныхцитокиновотмечено в сыворотке крови и моче больных с обострением калькулезногопиелонефрита.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
