Диссертация (1140690), страница 4
Текст из файла (страница 4)
У 50-60% мужчин диагностируется вторичный остеопороз [69].Обменные процессы в костной ткани протекают непрерывно, при этом внорме количество резорбированной кости замещается таким же количествомвновь образованной. Костное ремоделирование – сложный процесс, в которомпринимают участие остеобласты, остеокласты, гормоны, цитокины, белки,механические факторы [73].Согласно теории, созданной H.Forst, ремоделирование протекает в несколькопоследовательных этапов: активация, резорбция, реверсия, формирование, покой[142].Впериодактивациимононуклеарныеклеткигемопоэтическогопроисхождения сливаются друг с другом, образуя остеокласты [225,226]. Вовремя резорбции остеокласты растворяют минеральный компонент кости игидролизуют органический матрикс, в результате чего в кости образуютсялакуны,вкоторыхвпериодреверсииприсутствуютпреостеобласты.Формирование костной ткани и ее резорбция в фазе реверсии протекаютодновременно, что является характерной чертой данного этапа ремоделирования[108].Считается,чтоврегуляцииэтойфазыпринимаютучастиеинсулиноподобный фактор роста II и трансформирующий фактор роста β [126].
Впериод формирования остеобласты дифференцируются и начинается образованиеновойбазиснойструктурнойединицыилинеминерализованного органического матрикса [68].остеонапутемотложения19Работа остеобластов и остеокластов находится под контролем системных илокальных факторов. По современным представлениям, значимую роль вформировании и функционировании клеток остеогенеза, в скорости процессакостного ремоделирования играет система, состоящая из рецептора - активатораядерного фактора кВ (каппа-бета) RANK, его лиганда RANKL, остеопротегерина.Трансмембранный растворимый белок RANKL относится к лигандам семействафактора некроза опухоли, продуцируется клетками остеобластного ряда,стромальными клетками костного мозга, Т-лимфоцитами, мезенхимальнымипериостальными клетками, хондроцитами, эндотелиальными клетками [71,209].RANKL обнаружен в костном мозге, пейеровых бляшках, лимфоузлах, сердце,тимусе, коже, печени, почках, легких, ткани молочной железы, скелетныхмышцах, селезенке [159,182].
Экспрессия RANKL повышается под действиемгормонов (паратиреоидного гормона, дексаметазона), факторов роста, 1,25дигидроксивитамина Д, цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-17, ФНО-α)[46], β –катенина [147]. Ген RANKL у человека локализован в хромосоме 13q14[71]. RANK, являющийся рецептором RANKL, продуцируется клеткамиостеокластной линии, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами. У человекаген RANK локализован в хромосоме 18q22.1 [71]. При взаимодействии слигандомRANKактивируется,нуклеарныйфакторкВвыделяетсяиперемещается к ядру остеокласта, где под действием кофакторов происходиттранскрипция генов, ответственных за остеокластогенез. Остеопротегерин –«ложный», растворимый рецептор RANKL, который поступает из клеток вовнеклеточную среду, где находится на поверхности клеток или в свободнойформе. Остеопротегерин секретируется, в основном, клетками остеобластногоряда, а также гладкомышечными сосудистыми клетками, а экспрессируется он втех же органах, что и RANKL.
У человека ген остеопротегерина локализуется вхромосоме8q23-24[71].ПрисвязыванииRANK,расположенногонапреостеокластах, с RANKL происходит стимуляция дифференцировки иактивности остеокластов, ингибируется их апоптоз и активизируются процессыкостнойрезорбции.Остеопротегерин,являясьестественнымрецептором-20ловушкой, конкурентно связывается с RANK, препятствуя воздействию RANKLнаклетки,вызываятемсамымугнетениеконечнойдифференцировкиостеокластов, супрессию активации зрелых остеокластов и индуцирует ихапоптоз [71,105]Костный обмен имеет много общих признаков с воспалительным процессом,поэтому в патогенезе костного ремоделирования цитокины играют важную роль.Одни из них повышают костную резорбцию (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-11, ФНО-α и др.),другие способствуют ее снижению (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, трансформирующийфактор роста β и т.д.).
В процессе изучения действия ИЛ-1, ФНО-α была выявленаих повышенная продукция периферическими мононуклеарными клетками упациентов с остеопорозом [196]. ФНО-α способствует увеличению количества исозреванию предшественников остеокластов [170], а в сочетании с ИЛ-6усиливает резорбтивный эффект паратиреоидного гормона.
Основным эффектоминсулиноподобного фактора роста-1 является стимуляция скелетного роста засчет наличия рецепторов к ИФР-1 у остеобластов. В постменопаузе уровни ИФР-1снижаются, что ведет к потере части трабекул и нарушению сцепленности междуними, а у мужчин низкие уровни ИФР-1 ассоциируются с остеопорозом за счетистончения трабекул, связанного с уменьшением активности образованияостеобластов [69,103]. Назначение в эксперименте ИФР-1 дало увеличение уровнямаркеров костеобразования: щелочной фосфатазы, остеокальцина, С-термальногопропептида проколлагена I типа [68].Основные гормональные регуляторы костного обмена – это паратиреоидныйгормон, контролирующий резорбцию кости и кальцитонин – ингибиторостеокластов. Уровень ПТГ в крови находится в прямой зависимости от уровняионизированногокальция.Егосекрецияпаращитовиднымижелезамиувеличивается в ответ на низкую концентрацию кальция. ПТГ стимулируетобразование остеокластов, но осуществляет это опосредованно через остеобласты,т.к.
рецепторы к ПТГ имеются на остеобластах и отсутствуют на остеокластах[96]. Было установлено, что ПТГ активирует остеобласты за счет усилениявыработки аденилатциклазы [71]. В литературе описано стимулирующее влияние21ПТГ на синтез нейтральной коллагеназы остеобластами, которая растворяетпротективный слой матрикса, покрывающий минерализованную кость и, такимобразом, подготавливает костную поверхность для резорбции остеокластами[149].
ПТГ вызывает изменение остеобластного слоя как in vivo, так и in vitro[139,155], влияет на метаболическую активность остеобластов за счет воздействияна мРНК остеобластных маркеров (щелочной фосфатазы [163], остеокальцина[177], остеопонтина [176]), что приводит к снижению костного формирования.ПТГ индуцирует экспрессию RANKL стромальными клетками и остеобластами иуменьшает выработку остеопротегерина. При быстром повышении концентрацииПТГ отмечается повышение активности остеокластов и нарастание костнойрезорбции, а при интермиттирующем режиме введения угнетается апоптозостеобластов и повышается костеобразование [71].
Угнетает активность иобразование остекластов кальцитонин – пептидный гормон, состоящий из 32аминокислот и секретируемый С-клетками щитовидной железы в ответ наповышение кальция плазмы. Остеокласты имеют большое количество рецепторовк кальцитонину (около 300000 на одной клетке) [106]. Известно, что подавляющеедействие кальцитонина осуществляется за счет аккумуляции цАМФ клетокмишеней, что приводит к уменьшению размеров остеокластов, исчезновению«гофрированного» края [148], снижению скорости формирования лакун в костнойткани [106].Влияниеполовыхгормоновнакостныйобмен–важныйаспектвзаимодействия клеток кости.
Механизм действия эстрогенов сходен с таковым удругих стероидных гормонов и заключается в активации внутриклеточногорецептора путем связывания с гормоном и последующем воздействии на геннуютранскрипцию. Помимо этого, в условиях дефицита эстрогенов повышаетсяколичество ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО-α, предшественники остеокластов становятся болеечувствительными к цитокинам, что стимулирует костную резорбцию [98].Эстрогены стимулируют синтез трансформирующего фактора роста β, которыйможет ингибировать костную резорбцию за счет снижения активностиостекластов и усиления их апоптоза [98].22Многогранное воздействие глюкокортикоидов на костное ремоделированиеспособствуетразобщениюпроцессовкостногообменаспреобладаниемрезорбции, что приводит к потере костной ткани.
Рецепторы к глюкокортикоидамприсутствуютпрактическинавсехклетках.Механизмыихдействияразнообразны и включают в себя угнетение синтеза проколлагена I типа,предшественника коллагена I типа, являющегося основой органического матриксакости [124,125]; подавление синтеза интегрина на мембране остеобластов, чтоограничивает возможность остеобластов прикрепляться к белкам костногоматрикса [145]; снижение синтеза инсулиноподобных факторов роста I, II,подавление трансформирующего фактора роста [125,153,154], что приводит кснижениюфункцииостеобластовиугнетениюкостеобразования.Глюкокортикоиды способны как непосредственно стимулировать выработку ПТГ,так и опосредованно, вызывая отрицательный баланс кальция [101,134], чтоприводит к вторичному гиперпаратиреоидизму; могут влиять на функциюполовыхжелез непосредственноилиподавляясекрецию гонадотропинагипофизом [150,161,208].
Влияние глюкокортикоидов на систему RANK-RANKLОПГ заключается в уменьшении продукции остеопротегерина и повышениивыработки RANKL, что повышает резорбтивную активность остеокластов [213].Одним из ключевых моментов в костном ремоделировании является синтез имногоплановоефункционированиевитаминаДворганизме.Активныеметаболиты витамина Д – 1,25(ОН)2Д3 (кальцитриол) и 24,25(ОН)2Д3 – образуютсяиз холекальциферола и эргокальциферола путем гидроксилирования при участии25-гидроксилазы в печени и последующим 1α-гидроксилировании в почках иосуществляют свое действие через витамин Д-рецепторы многочисленныхорганов-мишеней.
Подобно рецепторам других стероидных гормонов, витамин Дрецепторы активируются, соединяясь с лигандом и контролируют транскрипциюгеновпослеПоддержаниесвязываниякальциевогососпецифическойгомеостазапоследовательностьюосуществляетсяпоДНК.несколькимнаправлениям.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
