Диссертация (1140650), страница 4
Текст из файла (страница 4)
et al., 2011; Patel S. et al., 2013; Sheth U. et al., 2012].Известно, что в составе тромбоцитов имеется ряд белков, которые принеобходимости быстро высвобождаются и выступают в роли воспалительныхмедиаторовпервойлинии.Тромбоцитыучаствуютврегуляциивоспалительного процесса за счет контроля миграции лейкоцитов черезэндотелийиихактивации.Вгранулахтромбоцитовсодержатсяпредшественники β-тромбоглобулина, который выступает в роли активаторанейтрофилов [Миронов С.П. и др., 2014]. Тромбоциты также служатисточником тромбоцитарного фактора 4, который в малых концентрацияхподавляет активность β-тромбоглобулина, а в больших – действуетсинергетически с этим белком [Демкин С.А.
и др., 2013; Самусев С.Р. и др.,2008; Sun Y. et al., 2010].Тромбоциты высвобождают факторы, стимулирующие миграциюмоноцитов. В общей сложности в тромбоцитарных гранулах содержится около32 факторов, ответственных за миграцию моноцитов. Моноцитарныйхемоаттрактантный белок 1, наравне с другими факторами, вызываетхемотаксис моноцитов, а тромбоцитарный фактор 4 предотвращает их апоптози стимулирует их дифференцировку в макрофаги [El-Sharkawy H. et al., 2007;Scheuerer B. et al., 2000; Thon J.N., Italiano J.E., 2012].Установлено, что ОТП способна снижать активность воспалительногопроцесса за счет изменения воспалительного фенотипа некоторых клеток. Этодействие обусловлено рядом факторов роста, также выявляемых в гранулахтромбоцитов [Flad H.D., Brandt E., 2010].
В первую очередь в качествепротивовоспалительного агента выступает фактор роста гепатоцитов. Наряду20с VEGF и TGF-β, этот фактор препятствует миграции воспалительных клетокчерез эндотелиальный барьер за счет подавления экспрессии Е-селектина[Nakamura T. et al., 2011; Walshe T.E.
et al., 2009]. Кроме того, фактор ростагепатоцитов подавляет активацию сигнального пути NF-kB, что приводит кнарушению экспрессии зависимых от этого пути провоспалительныхфакторов (например, циклооксигеназы ЦОГ-2) [Andia I. et al., 2012; BendinelliP. et al., 2010; Lippross S. et al., 2011; Montaseri A. et al., 2011; van Buul G.M.
etal., 2011]. Моделирование воспалительного процесса показало, что факторроста гепатоцитов связан со снижением концентрации провоспалительногоИЛ-6 и сопутствующим повышением концентрации интерлейкина-10,который выступает в качестве противовоспалительного агента [Coudriet G.M.et al., 2010]. И наконец, ОТП стимулирует выработку фактора ростагепатоцитов клетками синовиальной оболочки [Anitua E.
et al., 2007; Anitua E.et al., 2009].Высказывают мнение о том, что ОТП стимулирует выработкугиалуроновой кислоты синовиоцитами, и эта гипотеза подтверждается даннымисследований [Anitua E. et al., 2007; Braun H.J. et al., 2014]. ЭффективностьОТПвзаживлениидефектовхрящабылапродемонстрированавсравнительном исследовании на экспериментальных моделях [Liu J. et al.,2014].Важно отметить, что хондропротективный эффект ОТП обусловлен нетолькоподавлениемвоспалительнойреакции,ноистимуляциейанаболических процессов в хряще. Выше уже было отмечено, что основнымклеточным компонентом хряща являются хондроциты – клетки, находящие вфазе клеточного цикла G0, то есть клетки с практически нулевой митотическойактивностью.
Исходя из этого, следует предположить, что регенерация хрящаможет быть достигнута за счет миграции клеток-предшественников споследующей их дифференцировкой и синтезом компонентов внеклеточногоматрикса [Chien C.S. et al., 2012; Drengk A. et al., 2009; Gaissmaier C. et al., 2005;Kaps C. et al., 2002; Park S.I. et al., 2012; Spreafico A. et al., 2009]. В ряде21экспериментальных исследований было показано, что ОТП активируетмезенхимальные стволовые клетки и направляет их дифференцировку похондрогенному пути [Akeda K.
et al., 2006; Kruger J.P. et al., 2014; Mifune Y. etal., 2013; Mishra A. et al., 2009; Qi Y.Y. et al., 2009]. Показано, что отсутствиесосудов в хрящевой ткани затрудняет миграцию клеток, которые в большомколичестве содержатся в синовиальной оболочке и в жировых телах Гоффа[Karystinou A. et al., 2009; Manferdini C. et al., 2013]. Кроме того, существуетальтернативная точка зрения, согласно которой клетки-предшественникимогут попадать в патологические очаги в хрящевой ткани из субхондральнойкости [de Vries-van Melle M.L.
et al., 2014]. В целом полученные к настоящемувремени данные свидетельствуют о том, что ОТП за счет множествасодержащихся в ней цитокинов и хемокинов способна стимулировать процессмиграции и дифференцировки этих клеток [Andia I., Abate M., 2014].В то же время эффект ОТП не ограничивается восстановлениемклеточного пула. Как в самой плазме, так и в гранулах тромбоцитов, помимофактора роста гепатоцитов, можно обнаружить большое количество другихфакторов роста (FGF-2, TGF-β1 и 2 и т.д.) [Hsieh J.L. et al., 2010]. Все этифакторы роста стимулируют накопление коллагена II-го типа [Walshe T.E. etal., 2009].
Представители семейства трансформирующих факторов роста(TGF) также задействованы в вышеупомянутых процессах дифференцировкимезенхимальных стволовых клеток по хондрогенному пути, что позволяетпредположить, что и эти вещества, возможно опосредуют эффект ОТП [AndiaI., Abate M., 2014; Burleigh A. et al., 2012; Grimaud E. et al., 2002; Rubio-AzpeitiaE., Andia I., 2014].Показано, что ОТП не только стимулирует анаболические процессы, нои подавляет катаболический эффект протеолитических ферментов. В нейсодержится один из основных эндогенных ингибиторов ММП – α2макроглобулин. Этот белок связывает ММП, затем этот комплекс поглощаетсяпутем эндоцитоза.
Кроме того, тромбоциты способны к выделению сразу22несколькихпредставителейсемействатканевыхингибиторовметаллопротеиназ (ТИМП) [Andia I. et al., 2012; Woodell-May J. et al., 2011].ОТП также влияет на процесс ангиогенеза, однако характер этоговлияния однозначно установить не удалось. Гранулы тромбоцитов содержаткак ингибиторы ангиогенеза (тромбоспондин-1 и тромбоцитарный фактор 4),так и факторы, стимулирующие рост сосудов (VEGF, TGF-β1 и другие) [AnituaE.
et al., 2009; Chatterjee M. et al., 2011; Italiano J.E. et al., 2008; Peterson J.E. etal., 2010; Tohidnezhad M. et al., 2012].Безусловно, при планировании использования ОТП необходимоучитывать индивидуальные особенности пациента. Важно помнить, чтопопуляция людей, страдающих от остеоартроза, состоит в основном из лицпожилого возраста. Изменения метаболической активности и снижениечувствительности клеток организма таких пациентов к факторам роста уданной категории больных могут приводить к проявлениям патологическихэффектов [van der Kraan P.M. et al., 2012]. Так, с помощью моделированияостеоартроза было показано, что формирование остеофитов обусловленовоздействием TGF-β, а фактор роста гепатоцитов в условиях отсутствиявоспалительного процесса лишь усиливает этот процесс [Scharstuhl A.
et al.,2002].Важно понимать, что несмотря на огромное количество публикаций,посвященных применению ОТП в лечении повреждений хрящей и костей вклинических условиях, которые будут рассмотрены ниже, эта тема активнообсуждается [Zhu Y. et al., 2013].
Одной из причин такой неопределенностиможет быть вариабельность состава ОТП. Концентрация тромбоцитов в ОТП,применяемой в исследованиях, варьирует в пределах от 500 до 1500 тыс. намм3. Наблюдаются отличия в концентрациях других клеточных элементов, вчастности, лейкоцитов [DeLong J.M.
et al., 2012, Dohan Ehrenfest D.M. et al.,2014]. Могут различаться и технологии приготовления ОТП (различный объемизвлекаемой крови, различия параметров центрифугирования и др.) [CavalloC. et al., 2014; DeLong J.M. et al., 2012; Dohan Ehrenfest D.M. et al., 2009;23Magalon J. et al., 2014; Mazzocca A.D. et al., 2012; Ornetti P. et al., 2015; SundmanE.A. et al., 2011].1.3.2. Результаты исследований клинической эффективностиОТП при остеоартрозеСуществуетрядсравнительныхисследований,посвященныхэффективности ОТП при остеоартрозе.
Так, в одном из первых исследований,опубликованном в 2010 г., приняли участие 14 пациентов с остеоартрозомколенногосустава.Каждомупациентутроекратнопроизводилисьвнутрисуставные инъекции ОТП с лейкоцитами с интервалом в 4 недели.Несмотря на отсутствие объективных изменений в течение первых 6 месяцевпосле процедуры, пациенты отмечали субъективное улучшение состояния(согласно шкалам KOOS и Brittberg-Peterson) [Sampson S. et al., 2010].В этом же году было опубликовано исследование, в котором принялучастие 91 пациент с поражением коленного сустава.
В своей работе Kon E. etal. показали, что после курса из трех инъекций ОТП с лейкоцитами 80%пациентов отметили значительное улучшение субъективного состояния,которое сохранялось вплоть до 12 месяцев после курса лечения. Важноотметить, что в этой работе впервые была продемонстрирована корреляциямежду эффективностью инъекций и возрастом пациентов – лица старшеговозраста, а также пациенты с тяжелым остеоартритом, отмечали улучшениесостояния гораздо реже. Кроме того, курс инъекций ОТП был менееэффективным у пациентов с высоким ИМТ и пациентов женского пола [KonE. et al., 2010].В 2011 г. была опубликована крупная серия клинических случаев. В этойработе авторы проанализировали данные 260 пациентов с остеоартрозомколенного сустава. Пациентам вводилась аутологическая чистая ОТП сповышенным содержанием факторов роста. Инъекции производилисьтроекратно с интервалом 2 недели.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
