Диссертация (1140518), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Опиоидные анальгетики не обладаютспособностью предотвращать развитие ноцицептивных реакций кровообращения [46].14Резюмируя, необходимо признать, что в своих попытках медикаментозно вмешаться вмногоуровневый и многокомпонентный процесс формирования боли мы лишь частичнокопируем или потенцируем существующие, филогенетически закрепленные антиноцицептивныемеханизмы [14, 18]. Однако, несмотря на общепринятые представления о полинейрохимизменоцицептивныхвзаимодействий,неиспользуетсяглавныйпринцип–сочетанного,дополняющего воздействия.
До сих пор не существует адекватной системы анальгетическойзащиты через неопиатные нейромедиаторные системы.1.3 Норадренергическое звено собственной антиноцицептивной системы организма человекаВпервыевозможностьмодуляцииболевойчувствительностипрепаратамиадреностимулирующего действия была продемонстрирована в работе H.Weber в 1904 году,показавшего, чтоаппликация адреналина на поверхностьспинного мозгаугнеталаобусловленную термическим раздражителем реакцию избегания у кошек [242]. Дальнейшийинтерес к изучению адренергической анальгезии был возрожден лишь спустя 70 лет, после тогокак были опубликованы результаты исследования L. Paalzow (1974), отметившего достоверноеповышение порога вокализации на фоне системного введения центрального α2-адреномиметика– клонидина в тесте электрической стимуляции хвоста крыс [189].
В 80-х годах было проведенобольшое количество экспериментальных и клинических исследований, позволивших получитьясное представление о механизмах реализации анальгетического эффекта адренопозитивныхпрепаратов [7,17].1.3.1 Анатомо-морфологические аспекты норадренергического звена собственнойантиноцицептивной системы организма человекаИзвестно, что функционирование антиноцицептивной системы организма происходитблагодаря многоуровневому взаимодействию различных отделов центральной нервной системы(ЦНС).
Большинство норадренегргических нейронов входит в состав клеточных групп,образующих две основные системы ствола мозга – латеральную тегментальную и системуголубого пятна [36]. Основными источниками латеральной тегментальной системы являютсянейроны, локализованные в вентральной части продолговатого мозга (A1), в области ядрасолитарного тракта (А3), в вентролатеральной (A5) и вентральной (А7) зонах мозга [151]. Их15аксоны восходят в составе вентрального норадренергического пути и медиальногопереднемозгового пучка, а в нисходящем направлении распространяются через ипсилатеральныеканатики спинного мозга.
Аксоны нейронов голубого пятна (зона А6) образуют три восходящихтракта, которые идут в составе дорсального катехоламинергического пучка, дорсальногопродолговатого пучка и медиального переднемозгового пучка. В нисходящем направленииаксоны нейронов голубого пятна проецируются через церулео-спинальный тракт, вформировании которого принимает участие и субцеруальное ядро. Волокна церулеоспинальноготракта проходят через ствол мозга и далее через вентральные и вентролатеральные канатики – вспинной мозг.
Благодаря своим обширным анатомическим связям с различными отделамипереднего мозга норадренергическая система представляет собой подкорковую релейнуюстанцию, координирующую потоки нисходящих модулирующих влияний [26, 134].Общепризнано, что наибольшее значение в реализации адренергических механизмованальгезии принадлежит модуляции афферентной импульсации на уровне задних рогов спинногомозга. Помимо того, что собственный «воротный контроль» спинального уровня сам по себеявляется мощнейшим фильтром, ограничивающим поток болевых ощущений, именно здесьреализуется большинство регулирующих влияний надсегментарного комплекса. На этом уровнебольшая часть первичных афферентных раздражений передаётся через интернейроны илиассоциативные нейроны, чьи синапсы либо облегчают, либо препятствуют передаче импульсов.Здесьжезаканчиваютсяаксонынейроновосновныхсупраспинальныхнисходящихмодуляторных систем.
Целая серия работ иностранных и отечественных исследователейподтвердила определяющую роль адренергической медиации в контроле боли на сегментарномуровне [7, 8, 17, 27, 150, 152, 181, 186, 203].В литературе имеются данные, свидетельствующие, что, по крайней мере, частьантиноцицептивных эффектов адренопозитивных препаратов не опосредована сегментарноймодуляцией [26]. При этом первой попыткой объяснить подобные наблюдения былопредложение связать их с наличием психодепримирующих свойств центральных α 2адреномиметиков [216]. Сейчас накоплен достаточный фактический материал, позволяющийдоказать независимость анальгетических и психотропных эффектов [195, 209].Как с теоретических, так и с прикладных позиций принципиально важным представляетсявопрос о рецепторных механизмах реализации анальгетических эффектов адреномиметиков.
Внастоящее время выделены и детально описаны 3 типа α2-адренорецепторов: α2АAR, α2ВAR,α2СAR [87, 196]. Обнаружение в разных отделах ЦНС нескольких подтипов адренорецепторов,имеющих схожие внутриклеточные механизмы сигнальной трансдукции, предполагаетразличные физиологические функции, реализуемые посредством их участия [26, 168].16Было показано, что с активацией наиболее широко экспрессируемых α2АAR связаноингибирование моноаминергической медиации в ЦНС, ограничение контринсулярных эффектовкатехоламинов, подавление судорожной активности, регуляция половой мотивации (уживотных), развитие центральной гипотензии, анальгезии, седации и анестезии [61, 168].Значительноскромнеерольα2ВAR.Ихвозбуждениеопосредуетначальныйпериферический гипертензивный ответ, есть данные об их участии в патогенезе гипертоническойболезни через регуляцию натриевого обмена [164, 168, 171, 198].Сложнее всего было определить физиологическое значение α2С-адренорецепотров.
Былиописаны умеренно выраженные гемодинамические и психоэмоциональные эффекты, доказаныанальгетические, в том числе опиоид-потенцирующие свойства, предположено участие врегуляции теплорегулирующих процессов и метаболизме допамина [61, 81, 82, 108, 168].Не менее актуальным для практической медицины представляется расшифровкамеханизмов рецепторного сопряжения клеточных функций. Норадренергическая модуляцияболевой афферентации непосредственно на уровне задних рогов спинного мозга происходит понескольким механизмам.Одним из первых был описан механизм прямого постсинаптического торможения,реализуемый благодаря прямому контакту адренергической терминали с телом клетки нейронаспиноталамического пути.
В результате связывания норадреналина с постсинаптическим α2адренорецептором происходит гиперполяризация мембраны с последующим нарушениемпроведения ноцицептивных импульсов [243]. Модуляция мембранного потенциала происходитчерез ингибирование Gi/o-протеином аденилатциклазы и фосфолипазы С с последующимзакрытием Са-каналов и открытием К-каналов [167].Другой, не менее важный механизм, является непрямым и связан с активацией тормозныхинтернейронов, локализованных в поверхностной пластинке задних рогов спинного мозга.Норадренергическая активация этих клеток приводит к выбросу соответствующих тормозныхнейромедиаторов (гамма-аминомасляная кислота и глицин) в синаптическую щель междупроводникамиболевойчувствительностиспоследующимограничениемпроведенияноцицептивных импульсов по этим терминалям [178].Последнее время большое внимание уделяется еще одному пресинаптическомумеханизму угнетения проведения боли.
Терминали аксонов нисходящего норадренергическогопути далеко не всегда синаптически связаны с нервными волокнами афферентов болевойчувствительности. В связи с этим была предложена и позже доказана теория объемногораспределения медиатора. Нейротрансмиттер, выделившийся норадренергическим аксоном,17распространяется в пределах желатинозной субстанции и связывается с доступнымипресинаптическими адренорецепторами [144, 207].1.3.2 Физиологическая роль α2-адренорецепторов в организме человекаПервостепеннымфизиологическимзначениемадренергическойсоставляющейантиноцицептивной системы являются её вегетомодулирующие эффекты.
В естественныхусловиях единственным способом не допустить перехода адаптивной физиологической реакциив дополнительное патофизиологическое звено, является механизм обратной связи, реализуемыйчерез α2-адренорецепторы. Активация α2А-адренорецепторов на поверхности пресинаптическоймембраны нейронов высших нервных центров симпатической нервной системы снижаетактивностьтирозингидроксилазы,ответственнойзапревращениетирозинавдигидроксифенилаланин, тем самым, нарушая синтез норадреналина и подавляя интенсивностьадренергической импульсации [196].Ключевая роль в периферической регуляции высвобождения норадреналина изтерминалей симпатических нервов также принадлежит α2-адренорецепторам [165, 196]. В опытахна лабораторных мышах с подавлением экспрессии генов, кодирующих α2АAR и α2СAR, былопоказано, что эти животные при имитации хирургической агрессии имели значительно болеевыраженное повреждение миокарда и низкую выживаемость, чем дикие образцы безнокаутирования этих генов [85].
Трудно переоценить значение этих экспериментальных данныхдля проведения анестезии у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями[165].Сдругойстороны,привыяснениифизиологическойролинисходящейнорадренергической системы, было установлено, что максимальный потенциал анальгетическихсвойств реализуется через механизм предотвращения хронической боли. Опыты с введением α2адреноантагонистов, выключением генов, кодирующих различные типы адренорецепторов,демонстрируют отсутствие усиления болевой реакции в ответ на короткий ноцицептивныйраздражитель [114, 172]. Так же было показано, что ингибирование гена, ответственного засинтез дофамин-β-гироксилазы (фермента катализирующего превращение дофамина внорадреналин) практически не меняет состояние фоновой болевой чувствительности [135].
Вотношении хронической боли было доказано, что разрушение голубого пятна, выключение генаα2-адренорецептора неизменно сопровождаются усилением болевой реакции животных,подвергаемых длительному болевому раздражению [176, 229].18Полученные и описанные экспериментальные данные позволяют предположить, чтонорадренергическая модуляция боли имеет низкую фоновую активность и раскрывает свойпотенциал лишь при воздействии продолжительного ноцицептивного раздражителя [194].Другими словами, нисходящая норадренергическая система представляет собой механизмобратной связи, контролирующий поступление ноцицептивных импульсов на сегментарномуровне [109].
То есть, сохраняющаяся болевая импульсация распространяется, в том числе, наантиноцицептивные ядра ствола мозга, активация которых, в свою очередь, приводит кторможению проведения боли в области задних рогов спинного мозга и препятствуетчрезмерному возбуждению высших нервных центров.1.3.3 Сверхсуммарный анальгетический эффект одновременного возбуждения α2адренергических и опиоидных рецепторовВажным основанием к внедрению мультимодального подхода может послужить наличиехорошо обоснованных данных о потенцировании анальгетических свойств при одновременномназначении агонистов опиоидных (OR) и адренорецепторов (AR) [17, 26, 66, 108, 187, 206, 246].В качестве объяснения феномена наиболее очевидной представлялась теория одновременнойактивации антиноцицептивных механизмов на разных уровнях пути проведения боли [125, 132].Это согласовывалось с тем, что и адрено-, и опиодные рецепторы принадлежат к одному и томуже семейству трансмембранных рецепторов, реализующих свои функции через активациюингибиторных G-белков.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
