Диссертация (1140309), страница 4
Текст из файла (страница 4)
До 2004 г.пациентыскастрационнойрефрактерностьюполучаливосновномсимптоматическую терапию, потому как рак предстательной железы обладаетнизкой чувствительностью к существовавшим на тот момент препаратам [118].Описано некоторое количество схем химиотерапии, включавших в себяпрепараты платины, темозоламид, митоксантрон, эстрамустин, доксорубицин,паклитаксел, триметрексат, этопозид, мелфалан, ифосфамид, винорельбин,флоксуридин, 5-фторурацил, гемцитабин, и другие, однако их клиническаяэффективность оставалась крайне низкой, не превышая в среднем по частотеответа 10-20%, а медиана выживаемости этих больных составляла около 12месяцев [26; 40; 62; 82; 101; 116; 122; 139; 142; 143].
В 2004 г. произошел прорыв17в лечении данной группы пациентов, когда был зарегистрирован первыйэффективный препарат для лечения больных с кастрационно-рефрактернымраком предстательной железы – доцетаксел. В последующем проводиласьактивная разработка новых препаратов для лечения больных с мКРРПЖ, чтопривело к появлению еще 5 новых препаратов по состоянию на 2016 г. –кабазитаксела, абиратерона ацетата, сипулицела-Т, радия-223 и энзалутамида.На сегодняшний день в Российской Федерации для лечения пациентов скастрационно-рефрактерным раком предстательной железы зарегистрированочетыре препарата: абиратерона ацетат, доцетаксел, кабазитаксел, энзалутамид.Последний был зарегистрирован в середине 2016 г.В 1996 г.
в Канаде на 161 пациенте было проведено многоцентровоеисследование по изучению эффекта митоксантрона в сочетании с преднизолономпо сравнению с монотерапией преднизолоном у больных с кастрационнорефрактерным раком предстательной железы [90]. Данное исследованиепродемонстрировало увеличение качества жизни у пациентов в группемитоксантрона с выраженным снижением болевого синдрома и/или уменьшениепотребления анальгетиков на фоне сохраняющегося уровня болевого синдрома.
Висследовании не было отмечено увеличения общей выживаемости приприменении митоксантрона совместно с преднизолоном при сравнении смонотерапией преднизолоном [132].Первым препаратом, показавшим свою терапевтическую эффективность упациентовсмКРРПЖпосравнениюсмитоксантоном,сталхимиотерапевтический препарат доцетаксел – цитостатическое вещество изгруппы таксанов, получаемое из игл тиса европейского путем химическогосинтеза. Механизм действия доцетаксела заключается в связывании последнего сосвободным тубулином, что приводит к стабилизации микротрубочек инарушению их распада [70].
Таким образом, стабильность микротрубочекприводит к потере их нормальной функции, что нарушает митоз и интерфазуопухолевых клеток. Дополнительным механизмом действия доцетаксела может18являться влияние на гены-регуляторы апоптоза – ослабление экспрессии bcl-2 иbcl-x [98; 126].В 2004 г. были опубликованы результаты первого исследования,посвященного эффективности доцетаксела при мКРРПЖ, под названием TAX-327[130]. В исследовании приняли участие 1006 пациентов с мКРРПЖ из 24 стран.Больные были рандомизированы в три группы для получения доцетаксела вдозировке 75 мг/м2 1 раз в 21 день, доцетаксела 30 мг/м2 1 раз в неделю в течение5 недель с последующим недельным перерывом и митоксантрона 12 мг/м2 1 раз в3 недели соответственно.
Для групп с периодичностью введения 1 раз в 3 неделибыло запланировано 10 циклов, а для группы с еженедельным введениемдоцетаксела – 5 шестинедельных циклов. Терапия в каждой группе быладополнена двукратным ежедневным приемом 5 мг преднизолона. Первичнойконечной точкой исследования являлась общая выживаемость, в качествевторичных конечных точек были выбраны снижение уровня сывороточного ПСАна 50% и более, частота объективного ответа опухоли, уменьшение болевогосиндромаиулучшениекачестважизни.Данноеисследованиепродемонстрировало достоверное увеличение общей выживаемости для групп,получавших доцетаксел, в сравнении с группой митоксантрона (18,9 месяцев для1 группы, 17,4 месяца для второй группы и 16,5 месяцев для группымитоксантрона).
Вторичные конечные точки исследования так же былидостигнуты и демонстрировали для групп доцетаксела ПСА-ответ у 45%пациентов в сравнении с 32% в группе митоксантрона, а так же уменьшениеболевого синдрома у 35% пациентов по сравнению с 22% пациентовсоответственно[25].Побочные эффекты наиболее часто встречались в группах, получавшихдоцетаксел, нежели митоксантрон, хотя более высокая кардиотоксичность былахарактера для группы митоксантрона. Самыми распространенными побочнымиэффектами являлись гематологическая токсичность, тошнота, рвота, усталость,алопеция, диарея, сенсорная нейропатия, стоматит и периферические отеки, приэтом серьезные побочные эффекты развились у 26% пациентов, получавших19доцетаксел 1 раз в 3 недели, у 29% пациентов при еженедельном введениидоцетаксела и у 20% пациентов, получавших митоксантрон [130].Практически одновременно с результатами TAX-327 были опубликованырезультаты исследования SWOG-99-1, многоцентрового рандомизированногоисследования, включавшего в себя 674 пациента с мКРРПЖ, рандомизированныхв две группы для получения доцетаксела совместно с эстрамустином илимитоксантрона совместно с преднизолоном [95].
Первый цикл введенияпрепаратов предполагал прием 280 мг эстрамустина в течение 5 дней с введениемдоцетаксела 60 мг/м2 во 2 день или ведение митоксантрона в дозировке 12 мг/м2 в1 день совместно с 5 мг преднизолона дважды в день. Циклы повторялись через21 день, при отсутствии нежелательных явлений 3-4 степени во время первогоцикла происходило увеличение дозы доцетаксела до 70 мг/м2, а митоксантрона –до 14 мг/м2. Протокол предполагал проведение терапии до прогрессированиязаболевания, или до развития неприемлемых побочных явлений, или до 12циклов.Первичнойвыживаемость,вконечнойкачестветочкойвторичныхисследованияточекбылиявляласьвыбраныобщаявремядопрогрессирования, уровень объективного и ПСА-ответа, а также частотапобочных эффектов. Данное исследование продемонстрировало, что в группедоцетаксела медиана выживаемости составила 17,5 месяцев против 15,6 месяцевдля группы митоксантрона, а смертность была ниже на 20% в группе доцетаксела.Снижение уровня ПСА было зарегистрировано у половины пациентов,получавших доцетаксел, по сравнению с 27% пациентов на митоксантроне.
Вданном исследовании не было продемонстрировано различий в отношенииуменьшения болевого синдрома. В группе доцетаксела чаще встречалисьпобочныеявления,такиекаккардиотоксичность,тошнотаирвота,гематологическая токсичность. Несмотря на то, что эстрамустин помимособственной противоопухолевой активности усиливает действие препаратов,влияющих на микротрубочки [71; 110], его совместное применение сдоцетакселом в настоящий момент не рекомендовано из-за более выраженнойтоксичности при незначительном усилении положительного эффекта [44; 86].20Таким образом, по результатам проведенных клинических исследований,доцетаксел был зарегистрирован в качестве препарата для лечения больных смКРРПЖ в дозировке 75 мг/м2 1 раз в 3 недели.Опыт полихимиотерапии для других онкологических нозологий диктовалнеобходимость сравнения эффективности доцетаксела в сочетании с другимихимиотерапевтическимипрепаратами.Однакорезультатыпроведенныхисследований продемонстрировали, что комбинации на основе доцетаксела стакими препаратами, как бевацизумаб [66], дазатиниб [16], леналидомид [96],кальцитриол [112], астразентан [17], зиботентан [47] и афлиберцепт [131], непривели к увеличению общей выживаемости [15].Далее в течение нескольких лет не было заявлено ни об одном новомпрепаратесдоказаннойэффективностьювпланеувеличенияобщейвыживаемости, который можно применять для больных с мКРРПЖ после терапиидоцетакселом.Подобныебольныевынужденыбылиполучатьтерапиюмитоксантроном или симптоматическую терапию [4].В 2009 г.
было завершено исследование TROPIC – рандомизированноеисследование, посвященное препарату из группы таксанов – кабазитакселу,проведенное в 146 центрах и включавшее в себя 755 пациентов из 26 стран.Критерием включения пациентов в исследование являлось наличие доказаннойкастрационной рефрактерности и минимум 3 курса предшествующей терапиидоцетакселом с целью оценки эффективности кабазитаксела у больных спрогрессированием на фоне доцетаксела.
Кабазитаксел, как и доцетаксел,препарат из группы таксанов, получаемый полусинтетическии путем из иглевропейского тиса. Основной механизм действия аналогичен доцетакселу –связывание с тубулином и стабилизация микротрубочек, что приводит кнарушению митотического цикла опухолевых клеток. Однако ввиду меньшегосродства с белками множественной лекарственной устойчивости и с Ргликопротеином, кабазитаксел эффективен в отношении клеток, резистентных кдоцетакселу [115; 146].
Наличие дополнительных метильных групп делаетпрепарат проницаемым для гематоэнцефалического барьера, что позволяет21проводить химиотерапию пациентам с метастатическим поражением головногомозга [91]. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в двегруппы для получения 10 мг преднизолона и кабазитаксела в дозировке 25 мг/м2или же митоксантрона в дозировке 12 мг/м2. Протокол предполагал проведение неболее 10 циклов введения препаратов. Первичной конечной точкой являласьобщая выживаемость, в качестве вторичных точек были выбраны время доклинического прогрессирования и прогрессирования по ПСА, объективный ответопухоли на терапию (уменьшение в размерах визуализируемых метастазов), ответпо ПСА, а также время до прогрессирования болевого синдрома. Исследованиепродемонстрировало увеличение общей выживаемости в группе кабазитаксела(15,1 месяцев против 12,7 месяцев для митоксантрона), что демонстрирует 30%снижение риска смерти для группы кабазитаксела.
Время до прогрессированияпроцесса в группе митоксантрона составило 1,4 месяца, аналогичный показательдля кабазитаксела – 2,8 месяца, время для прогрессирования по ПСА в среднемсоставило 3,1 месяц против 6,4 месяцев. В среднем у 14,4% пациентов,получавших кабазитаксел, был зарегистрирован объективный ответ опухоли натерапию, у 39,2% отмечено снижение уровня ПСА на 50% и более, аналогичныепоказатели для группы митоксантрона – 4,4% и 17,8%.Серьезные побочные эффекты были зарегистрированы у 39% пациентов,получавших кабазитаксел, и у 20,75% пациентов, получавших митоксантрон,94,34% и 87% соответственно отмечали нежелательные явления любой степенивыраженности.Наиболеечастымпобочнымявлениемявляласьгематологическаятоксичность, при этом токсичность 3-4 степени (лейкопения, тромбоцитопения ианемемия) развилась у 13,5% пациентов, получавших кабазитаксел, и у 2,16%пациентов, получавших митоксантрон.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
