Диссертация (1140273), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Среди механизмов формированияперисинусоидального фиброза в настоящее время рассматривают оксидативный стресс ихроническое воспаление.При заболеваниях, ассоциированных с нарушением оттока крови от печени, например,синдромеБадда-Киариилизастойнойсердечнойнедостаточности,развиваетсяцентрилобулярный фиброз, который характеризуется формированием центро-центральныхфиброзныхсепт.Механизмтакоготипафиброзаобусловленвозникновениемцентрилобулярных некрозов и персистенцией хронического воспаления.
Описанные изменениясвязаны с активацией звездчатых клеток и синтезом ими внеклеточного матрикса [78; 115].Таким образом, характер фиброза и направление фиброзных септ во многом зависят отлокализации воспалительного процесса и некроза, которые в свою очередь определяютсяэтиологией хронического заболевания печени. При анализе приведенной выше классификациинетрудно заметить, что механизмы развития различных форм фиброза во многом сопоставимы.Так, при мостовином, билиарном, перисинусоидальном и центролобулярном типах фиброзаведущая роль в патогенезе фиброза принадлежит хроническому воспалению, котороеподдерживается в ткани печени в связи с воздействием различных этиологических факторов.Безусловно, хроническое воспаление при каждой из перечисленных форм фиброза имеет своиотличительные особенности, как например, спектр клеток воспалительного инфильтрата,преобладающий механизм повреждения гепатоцитов и эпителиальных клеток желчныхпротоков, локализация и объем повреждения.Наряду с хроническим воспалением в формировании фиброза при хроническихзаболеваниях печени различной этиологии важное значение имеет и оксидативный стресс,который в этом случае следует рассматривать не как последствие повреждения ткани, а каксамостоятельный механизм, регулирующий образование и резорбцию внеклеточного матрикса.В соответствии с приведенными выше данными, оксидативному стрессу отводится ведущаяроль в реализации повреждения клеток и развитии фиброза при АБП и НАЖБП [50; 114; 131].Более того, в последние годы в литературе обсуждается влияние клеток иммуннойсистемы и, в частности, макрофагов на регуляцию процессов прогрессирования и регрессафиброза печени.
В условиях острого повреждения клетки Купфера контролируют регенерациюгепатоцитов, тогда как в условиях хронического воспаления, функция этих клеток направленана обеспечение прогрессирования фиброза. Такое действие клеток Купфера обусловленоактивацией звездчатых клеток и привлечением в очаг воспаления незрелых макрофагов, 16 способных синтезировать различные факторы роста, например трансформирующий факторроста β, фактор роста тромбоцитов, ФНО-α, интерлейкин-1β и др., а также цитокины ихемокины, индуцирующие активацию звездчатых клеток.Интересным представляется тот факт, что при устранении действия повреждающегофактора фенотип макрофагов изменяется с так называемого «провоспалительного» на«противовоспалительный», т.е., эти клетки теряют способность к активации звездчатых клетоки начинают синтезировать металлопротеиназы 9 и 13 типов, а также интерлейкин-10,участвующие в резорбции внеклеточного матрикса.
Описанные эффекты клеток Купфера ипривлеченныхвочагвоспаления«провоспалительных»и«противовоспалительных»макрофагов подтверждены в исследованиях у животных с индуцированным введениемтетрахлорметана (CCl4) фиброзом печени [98; 114; 129].1.2 Обратимость фиброза печениРезультаты исследований у животных моделей фиброза печени и клиническихисследований с участием пациентов с хроническими заболеваниями печени различнойэтиологии позволили сделать заключение о том, что фиброз печени является динамичным,потенциально обратимым процессом. Регресс фиброза, как и процесс его формированияопределяется двумя составляющими: внеклеточным матриксом и миофибробластами.Прекращение действия повреждающего фактора ведет к активации процессовдеградации внеклеточного матрикса за счет активации металлопротеиназ [12; 82; 114].Регресс фиброза также характеризуется уменьшением количества миофибробластов, чтоявляется результатом апоптоза, старения и изменения фенотипа с активированного на фенотиппокоящейся клетки.На мембране звездчатых клеток экспрессируются рецепторы смерти, такие как, рецепторCD95, также называемый Fas-рецептором, и рецепторы родственного фактору некроза опухолииндуцирующего апоптоз лиганда (TRAIL) 1 и 2 типа.
Прекращение действия на эти клеткисигналов, стимулирующих синтез внеклеточного матрикса или подавляющих реализациюпрограммы апоптоза, ведет к запуску апоптоза звездчатых клеток [114].Инициация апоптоза также возможна при взаимодействии с перечисленными вышерецепторами смерти на мембране звездчатых клеток их лигандов, CD95 и TRAIL.Подтверждение влияния апоптоза звездчатых клеток и других миофибробластов нарегресс фиброза было получено в исследованиях у животных моделей фиброза печени,которым вводили глиотоксин.
Введение этого вещества сопровождалось увеличением темповрегресса фиброза [114]. 17 Другой механизм уменьшения количества синтезирующих внеклеточный матриксмиофибробластов состоит в активации их старения. Такие клетки впоследствии подвергаютсяфагоцитозу с участием натуральных киллеров. Факторы, обеспечивающие изменение фенотипаклетки с активированного на стареющий в настоящее время остаются неизвестными;обсуждается влияние оксидативного стресса, избыточной стимуляции и нарушений репликации[85].Наконец, количество активированных миофибробластов может быть уменьшенопосредством изменения их фенотипа на фенотип покоящейся клетки. В исследованиях сприменением культур клеток было показано, что описанная трансформация фенотипапроисходит только у звездчатых клеток, у других источников миофибробластов, в частностигепатоцитов и эпителиальных клеток желчных протоков, реверсия фенотипа невозможна [133].Согласно результатам другого исследования [84], изменение фенотипа имеет место примерно у50% популяции миофибробластов, источником которых являлись звездчатые клетки.Важно подчеркнуть, что несмотря на возвращение активированных звездчатых клеток ксвоему исходному фенотипу, такие звездчатые клетки не становятся идентичными клеткам,которыенебылиактивированы,вчастностипотому,чтоонистановятсяболеечувствительными к воздействию запускающих фиброз стимулов [114].Обратное развитие фиброза печени возможно при условии устранения повреждающегофактора, например, при достижении устойчивого вирусологического ответа у пациентов с ХГС,или при абстиненции у пациентов с АБП [12].Тем не менее, степень регресса фиброза печени во многом определяется давностьюсуществования заболевания.
Так, у пациентов с анамнезом хронического заболевания печенилюбой этиологии 30 лет и более, вероятность значимого регресса фиброза являетсяминимальной. Это обусловлено главным образом особенностями структуры и состававнеклеточного матрикса, а именно, появлением поперечных связей между волокнамиколлагена, образование которых катализирует фермент лизилоксидаза 2 типа [29], большимколичеством эластина, низким уровнем экспрессии и/или активности металлопротеиназ, атакже малым числом клеток внутри фиброзных септ [77; 117]. Все перечисленные вышеизменения способствуют формированию устойчивого к деградации внеклеточного матрикса иведут к необратимости фиброза.Таким образом, представленные данные указывают на необходимость раннейдиагностики хронических заболеваний печени с целью своевременного начала терапии,уменьшения риска прогрессирования фиброза печени и развития цирроза.
18 Методы оценки фиброза печени могут быть разделены на две группы: инвазивные, илибиопсию печени, и неинвазивные, включающие серологические маркеры и различные методикивизуализации [13; 126].1.3 Биопсия печени: преимущества и недостаткиВ настоящее время «золотым стандартом» диагностики заболеваний печени иопределения стадии фиброза является гистологическое исследование биоптата печени.
Этотметод позволяет оценить наличие патогномоничных для того или иного заболеванияморфологических признаков, определить изменения структуры печени и степень развитиясоединительной ткани [10; 13]. Тем не менее, он имеет несколько ограничений, первым изкоторых следует назвать инвазивность. Проведение биопсии печени сопряжено с рискомразвития осложнений, к наиболее частым из которых относят абдоминальную боль(наблюдается приблизительно в 84% случаев) [122].
На долю осложнений, требующихгоспитализации пациентов, или продления срока стационарного наблюдения, приходится 3-5%[125]. Летальные исходы, связанные с проведением биопсии печени, наблюдаются по даннымразличных авторов в 0,01-0,03% случаев [125; 126].Согласно результатам анализа структуры и этиологии осложнений, ассоциированных спроведением биопсии печени, частота развития осложнений увеличивается при увеличенииобъема биоптата и количества процедур, а также при проведении биопсии пациентам сналичием относительных противопоказаний к ее выполнению [22].Для оценки стадии фиброза печени в биоптате были разработаны следующие шкалы:Ishak (1995г.), METAVIR (1996г.), Scheuer (1991г.), Desmet (IASL, 1991г.), Batts-Ludwig (1995г.)и Brunt (1997г.) [71]. В большинстве случаев для определения стадии фиброза печени при ХГВи ХГС применяют шкалы METAVIR и Ishak, а при НАЖБП – шкалу Brunt [53].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
