Диссертация (1140242), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Рекомбинантные интерфероны (Реаферон и Виферон),индукторыИФНявляютсяметодомвыбораинтерфероно-ииммунскорригирующей терапии ПГ у взрослых и дают положительныйпротиворецидивный эффект в 72,2%, 84,4%, 87,5% случаев соответственною.Однако терапия препаратами интерферона и индукторами интерферона при ПГ увзрослых должна проводиться под контролем динамики дефицита ИФН.
Контрольза уровнем ИФН должен проводиться не менее 3-х раз в год для своевременнойиммунокоррекции [24].Ещеодноисследование,посвященноеиспользованиюпрепаратарекомбинантного интерферона –α2- Интераль (Гос НИИОЧБ, Россиия) иРоферон (Швейцария) выполнена в ЛОР-клинике СПбГМУ им акад. Павлова.Во-первых, в работе доказано, что для рецидивирующего респираторногопапилломатоза, независимо от клинического течения заболевания, характерныдефекты Т-клеточного звена иммунитета, проявляющиеся в сниженномколичестве активированных Т-клеток (CD3+HLA-DR и CD25 субпопуляции), атакже сниженном количестве Т-киллеров (CD3+(16+56)+) и естественныхкиллеров (CD3-(16+56)+) в периферической крови. Разработанная авторамиметодика местного ингаляционного применения препарата рекомбинантногоIFNα2 является эффективным способом лечения РРП, позволяющим сократитьобъемпапилломпримонотерапии,априназначениивраннемпослеоперационном периоде – увеличить период ремиссии и сократитьколичество оперативных вмешательств.
Методика позволяет избежать развития35побочных и токсических явлений, возникающих при системном их применении.Лабораторными показаниями к назначению местной монотерапии интерферонаальфа2 являются исходно высокие значения TNFα и индекса IL-4/IFNγ вларингеальном секрете, а в раннем послеоперационном периоде исходно низкиезначения TNFα и индекса IL-4/IFNγ в ларингеальном секрете. Показателемэффективностиместноймонотерапииинтерферона-альфа2являетсяпреобладание цитокинов, модулирующих иммунный ответ по Th1-типу, чтопроявляетсяповышениемуровняIFNγ,IL-2иIL-12иснижением(нормализацией) индекса IL-4/IFNγ в ларингеальном секрете.
Таким образом,применение ингаляционной терапии рекомбинантным интерфероном- альфа 2 вкачестве монотерапии рекомендуется для лечения РРП с небольшим объемомпатологических очагов, локализующихся в верхнем и среднем этажах гортани,без нарушения дыхательной функции или начальных рецидивов заболеванияпосле хирургического лечения. Ингаляционную монотерапию интерферономальфа2 при респираторном папилломатозе целесообразно начинать при исходновысоких значениях TNF-α и индекса IL-4/IFN-γ в ларингеальном секрете.Применение рекомбинантного интерферона-альфа2 для лечения РРП в раннемпослеоперационном периоде у больных с локализацией папиллом в областипередней комиссуры следует начинать на 3-6 день для предотвращениярубцевания в этой зоне [28].Около 20 лет назад в клинике ЛОР-болезней МОНИКИ им. М.Ф.
Владимирскогобыло проведено исследование эффективности дискретного плазмафереза, Тактивина, Лейкомакса и противогерпетического препарата Зовиракс в лечении РПу детей. Наряду с клиническими показателями(процент клиническоговыздоровления, удлинение безрецидивных периодов, фонаторная функция)оценивался ряд показателей клеточного (содержание ИЛ-2 и рецепторов к нему,фагоцитарные индексы, уровни альфа- и гамма-интерферона и др.) и гуморального(абсолютное и относительное содержание иммуноглобулинов различных классов,ЦИК и др.) иммунитета, а также биохимические показатели сыворотки. Анализ36отдаленных клинических результатов показал, что использование указанныхадъювантных методик позволяет увеличить группу больных с практически полнымклиническим выздоровлением (отсутствие рецидивов в течение 2,5 лет и более) на10-15% по сравнению с чисто хирургическими методиками.
T-активин, Лейкомакс,Зовиракс и дискретный плазмаферез при соблюдении техники и необходимыхпредосторожностей не приводят к выраженным побочным эффектам, вызывая в тоже время достоверные изменения ряда иммунологических показателей: увеличениеотносительного числа T4- клеток, снижение содержания ЦИК, рост содержанияГМ-КСФ, увеличение фагоцитарной активности полиморфноядерных клеток.Полученные данные недостаточны для создания четкого представления омеханизме действия указанных препаратов, однако дают некоторое объяснениеполученному клиническому эффекту [7].Механизмдействияпротивовирусногопрепаратарибавиринприрассматриваемом заболевании также неизвестен. В иностранных источниках естьописание случая успешного применения рибавирина у 3-летней девочки сагрессивным течением папилломатоза на фоне иммуносуппрессии после пересадкипечени, а также пилотное исследование и описание клинического случая,продемонстрировавшие способность рибавирина вызывать стойкую ремиссиюпродолжительностью не менее 2 месяцев в дозе 23 мг/кг сут, однако у всехпациентов на фоне использования препарата отмечалось появление побочныхэффектов в виде лейкопении и анемии [129, 165].
Полученные результаты нельзясчитать достоверными: отсутствуют широкомасштабные РКИ с использованиемданной методики.Активность еще одного противовирусного препарата – ацикловира –определяется активностью вирусной тимидинкиназы. Несмотря на отсутствиеданного фермента у ВПЧ, обнаружена противовирусная активность ацикловира вдвух сериях случаев, когда имело место коинфицирование ВПЧ и вирусомпростого герпеса – 1, цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна-Барр [86].37В последние годы внимание исследователей привлек цидофовир – аналогцитозина. У него была обнаружена антирепликативная активность в отношенииВПЧ, ЦМВ, ВПГ и аденовирусов [68,75,134].
Первые попытки примененияцидофовира у детей с ПГ датированы 1998 годом (Snoeck et al.), 1999 и 2000 гг(Pransky с соавт.). При его системном введении наблюдался ряд побочныхдействий:нефротоксичность,нейтропения,тошнота,диарея.Однакоинъекционный путь введения непосредственно в место поражения не вызывалдостоверных изменений в анализах мочи и перечисленных осложнений.Кнастоящему моменту накоплено достаточно много данных об использованиипрепарата в терапии рецидивирующего РП, которые свидетельствуют о егоспособности увеличивать межрецидивный период и снижать тяжесть рецидивов[59].
Из 20 проведенных в период с 1998 по 2012 годы исследованийэффективности цидофовира лишь одно является двойным слепым плацебоконтролируемым и именно по его результатам был сделан вывод об отсутствиивыраженного влияния цидофовира на частоту и тяжесть рецидивов при наличиидостоверного положительного влияния на качество голоса (которое оценивалось посубъективным признакам) [129]. Сомнения по поводу реальной эффективностипрепарата высказывались и ранее, в 2007 году, в систематическом обзоре Chadha иJames.
По результатам синтеза данных 26 наблюдений был сделан вывод о том, чтополная ремиссия при местном лечении цидофовиром наблюдается у 57%пациентов, частичная – у 35%, отсутствие влияния – у 8 %. При этом, опять же,было отмечено отсутствие среди анализируемых наблюдений РКИ (таковоепоявилось только в 2008 г) [64,65]. Кокрановский обзор 2012 года вновьподтвердил сомнительность имеющихся данных эффективной и безопаснойантивирусной адъювантной терапии ПГРяд авторов высказывают опасения в связи со способностью цидофовиравызывать злокачественную трансформацию. Так, FDA считает цидофовирпотенциально канцерогенным на основании экспериментально выявленногоповышения риска развития рака молочных желез у мышей. Однако Broekema38сообщает об отсутствии статистически значимого добавочного риска (2,7% рискмалигнизации при терапии цидофовиром против 2-3% среди всех больных ПГ).Гистологические исследования биоптатов из папилломатозных разрастаний до ипосле курса местного лечения подтвердили отсутствие диспластическихизменений [65].
Тем не менее, точная дозировка, частота введения и длительностьлечения цидофовиром у взрослых с РПП до сих пор остаются неясными [134].Впубликацияхпоследнихлет встречаютсясвидетельствауспешногоприменения цидофовира в виде ингаляций для лечения осложненных формпапилломатоза. Имеется описание клинического случая 11-месячной девочки свыраженной дыхательной недостаточностью и стридором, обусловленнымиобширным поражением гортани и наличием папиллом в трахее и главных бронхах,прошла курс ингаляций цидофовира через трахеостомическую трубку, что привелок выраженной положительной динамике как по клиническим, так и побронхоскопическим данным: дистальные очаги регрессировали до размеров, неразличимых невооруженным глазом [38].В другой статье описаны безуспешныепопытки лечения 4-месячного мальчика с рецидивами раз в две недели, которые неудавалось эффективно купировать микродебридером.
Ингаляции цидофовирапривели к выраженному улучшению спустя 6 недель [36]. Понятно, что описанияединичных клинических наблюдений не могут быть достаточным основанием дляширокого применения указанной методики лечения, необходимы масштабныеисследования с группами сравнения.Несмотря на вышесказанное, цидофовир остается и по сей день наиболеераспространенным препаратом для адъювантной терапии РП и используетсядесятками врачей во всем мире по протоколам, непроверенным методамидоказательной медицины [59].Также интересны исследования с препаратом индол-3-карбинол (индинол). Онявляется биологически активной добавкой к пище, способной подавлять39гиперпластические процессы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
