Диссертация (1140242), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Индинол содержится в листьях растений семействаКрестоцветных.Индинолингибируетобразованиевтканях16-альфа-гидроксиэстерона и стимулирует синтез 2-гидроксиэстерона, что приводит кподавлению опухолевого роста. В отечественном исследовании 46 пациентам ввозрасте от 2 до 15 лет индинол вводился перорально из расчета 100-300 мкг/кг/сутне менее 12 недель.
Клинический эффект (отсутствие рецидивов на протяжении 2лет и более; увеличение межрецидивного периода в 1,5 раза и более) отмечен у65,2%исследуемых,причемпроцентэффективностималозависелотраспространенности процесса [38]. Эти сведения соответствуют даннымзарубежных источников: у трети больных отмечается полное отсутствие эффектаот лечения [145].Результаты исследования с индол-3-карбонилом представлены материалами изСанкт-Петербургского Государственнного Медицнского Университета имениакадемика И.П.Павлова.
Анализированы результаты лечения 115 пациентов спапилломатозом гортани. Из них 30 детей (от 2 до 16 лет) и 29 взрослых (от 19 до52 лет) вошли в основную группу, которая получала комплексное лечение,включающее реаферон, лонгидазу и индол-3 карбонил. Суточная доза индол-3карбонила для детей составляла 6-7 мг/кг, для взрослых- 300 мг/сут. Курс лечения12 недель, затем еще в течение 1 года пациенты получали препарат. Предложенныйметод по сравнению с контролем уменьшает частоту рецидивов в 1,2 раза (р<0,05)[26].Также определенное значение в лечении ПГ имеет противоопухолевое средствопроспидин.
Данный лекарственный препарат снижает проницаемость мембраныдля внутриклеточного транспорта жизненно важных ионов, органическихсоединений, при этом не влияя на клетки макроорганизма из-за структурныхразличий в строении мембраны. Проспидин чаще всего вводится парентерально иоказывает непосредственное влияние на ДНК вируса [14].40Достаточно давно замечено, что витамин А, равно как и его производное – 13цис-ретиноевая кислота – участвует в регуляции процессов кератинизации вэпителии, а именно: его недостаток повышает риск плоскоклеточной метаплазии, аизбыток – железистой [27]. Это привело к возникновению предположения опротективной роли ретиноидов при ПГ.
Однако на практике оно не получилоподтверждения: исследование пришлось прекратить из-за отсутствия улучшения ивыраженных побочных эффектов лечения [55].С недавних пор внимание исследователей привлекает противоопухолевыйпрепарат бевацизумаб – моноклональные IgG иммуноглобулины к рецепторуVEGF. Блокировка указанных рецепторов приводит к резкому замедлениюангиогенеза, что тормозит рост опухоли и нередко приводит к циторедуктивномуэффекту [49]. Применение бевацизумаба (авастина) в сочетании с KTF – лазеромпоказало в ряде исследований эффективность и полное отсутствие побочныхэффектов у детей и взрослых в суммарных дозировках от 5 до 88 мг на однупроцедуру в виде инъекций в пораженные участки раз в 4-6 недель. Наблюдалисьуменьшение тяжести поражения по шкале Derkay в среднем на 58% и увеличениемежрецидивных периодов в 1,6-3,25 раз [56, 152].
Полагают, что длина волныизлучения данного лазера (532 нм) способствует почти полному его поглощениюэритроцитами в поверхностных сосудах, что, с одной стороны, предотвращаеткоагуляционный некроз глубжележащих тканей, а с другой – потенцирует эффектавастина. Понятно, что все эти предположения требуют подтверждения в болеемасштабных клинических испытаниях. Имеется предположение, что авастиноказывает аналогичный эффект в виде монотерапии [152]. Необходима такжесерьезная оценка отдаленных результатов методики.Эпителиальные клетки папилломы отличаются от нормальных плоскихэпителиоцитов повышенным количеством рецепторов EGFR (эпителиальногофактора роста), которые, запускают фосфатидил-3-инозитол-киназы, приводящийк трансляции большого количества циклооксигеназы -2, в свою очередь41синтезирующей простагландины, в т.ч. PG E2.
Последний способен по механизмуположительной обратной связи активировать EGFR. Описанный порочный круг,вероятно, является одним из механизмов роста папиллом [163]. Было сделанопредположение, что разорвать его можно с помощью ингибиторов ЦОГ-2,например, целекоксиба. Wu и Steinberg обнаружили в тканях больных РПповышенный уровень Rac1 - фермента с ГТФазной активностью, способногоактивировать синтез и функционирование ЦОГ-2.
Интересно, что уровеньэкспрессии Rac1 не зависел от того, поражен ли данный участок дыхательныхпутей ВПЧ. Было проведено пилотное исследование на трех пациентах сиспользованием целекоксиба. Прием препарата в течение 12 мес привел к ремиссиис полным отсутствием необходимости в хирургических вмешательствах [126,165].Описан также клинический случай стойкой ремиссии заболевания прииспользовании комбинации «целекоксиб – эрлотиниб (ингибитор киназырецептора EGFR)» [120].С 1986 года Shikowitz с соавт.
разрабатывали метод фотодинамической терапиидля лечения папилломатоза гортани. Сущность метода – парентеральное введениеопределенногофоточувствительногохимическоговещества,котороенакапливается в метаболически активных опухолях, с последующим облучениемопухоли лазером с определенной длиной волны. Это вызывает распадфотосенсибилизатора с высвобождением свободных радикалов, запускающихпроцесс иммунного цитолиза в опухоли с последующим ее некрозом и регрессом[118,150,151].Предложеныследующиефотосенсибилизаторы:дигематопорфириновый эфир (DHE) (характерно длительное выведение изорганизма в течение 2-6 нед), мезотетра (гидроксифенил-)хлорин (m-THPC),который быстрее выводится из организма и фталоцианин, прошедший успешныеиспытания на животных [47,48].
В контролируемом исследовании показано, чтопроведение сеанса фотодинамической терапии в совокупности со стандартнымиметодиками лечения приводит в большинстве случаев к стойкой ремиссии,развивающейся после кратковременной (до 6 мес) стабилизации или небольшого42ухудшения течения заболевания. Ремиссия продолжается до 3-5 лет, аразвивающиеся рецидивы достоверно менее тяжелые, нежели при использованииобычных методик (микродебридер, CO2- лазер). Метод активизирует клеточныемеханизмы иммунитета, но не приводит к элиминации вирусной ДНК изпораженных участков и поэтому не позволяет добиться полного излечения. Данноелечение не влияет на течение ПГ и почти у четверти пациентов приводит к тем илииным осложнениям, среди которых – фоточувствительность кожи, усугублениедыхательных расстройств при массивных поражениях гортани за счет отека[8,35,150,151].Весьма привлекательной выглядит идея вакцинопрофилактики ВПЧ-инфекции.Существующая на сегодняшний день тетравалентная вакцина (против ВПЧ6,11,16,18) получила широкое распространение в качестве средства профилактикицервикального рака.
Вакцина совершенно безопасна в плане возможностизаражения, высокоиммуногенна и практически лишена побочных эффектов [18,87,149]. В одном из последних клинических испытаний тетравалентной вакциныГардасилвкачествесредствапротиворецидивнойтерапииполученыобнадеживающие результаты: частота рецидивирования спустя 9 мес послеоперативного вмешательства у больных опытной группы составила 4,8% против23,5% в группе контроля (p=0,02) [87].
В ряде описаний клинических случаевпоказано, что использование тетравалентной вакцины у больных ПГ позволяетзаметно повлиять на течение процесса. Так, Förster сообщает о двухлетнем ребенкес агрессивным течением ПГ, у которого трехкратное введение вакцины привело кспонтанному регрессу образований в течение 10 месяцев и предотвращениюнеобходимости хирургического вмешательства [87]. Mudry и соавторы сообщаюто пятилетнем ребенке с неоднократным удалением папилломатозных разрастанийв анамнезе, у которого удалось добиться 17-месячной ремиссии послеоднократного введения тетравалентной вакцины [131]. Однако достоверноизвестно, что применение вакцинации необходимо до заражения вирусом, а ВПЧинфекция в латентной форме выявляется у 70% населения [1,29].43Д.И. Заболотный и соавторы (2014г) описывают опыт использования вакциныгардаксил в комплексе с хирургическим лечением.
Было исследовано 45 больных,у которых методом ПЦР обнаружены ВПЧ 6 и 11 типов, их ассоциация междусобой или с ВПЧ высокого канцерогенного риска. Всем пациентам выполненоудаление папиллом с использованием микроскопической и эндоскопическойтехники. Интраоперационно всем больным вводилась аминокапроновая кислотав/в, в послеоперационном периоде рекомбинантный человеческий интерферон a-2(Лаферобион) ингаляционно в дозе 300 тыс ед №10, витаминно-минеральныйантиоксидантный комплекс и др. 21 пациент с часто рецидивирующим течениемзаболевания (больше трех рецидивов в год) был включен в основную группу иполучил курс вакцинации, состоящий из трех доз по схеме 0-2-6 месяцев.
Через 9месяцев наблюдения частота возникновения рецидивов у больных основнойгруппы (4,8%) была достоверно ниже (р=0,02), чем в группе сравнения (23.5%).Кроме того, проведенное лечение привело к нормализации большинстваизмененных показателей системной и местной иммунологической реактивностипациентов при повторном обследовании [18].Вызывает интерес использование рекомбинантного белка HspE7, полученногоиз антигена Hsp65 Mycobacterium bovis BCG и протеина E7 ВПЧ-16.Использование этого продукта у детей позволило почти в два раза увеличитьинтервалы между хирургическими вмешательствами.
Среди побочных эффектовописана только слабая воспалительная реакция со стороны места введения вакцины[77,125].Отсутствие значительного эффекта в лечении РП заставляют икать новыеметоды воздействия на данное заболевание. Различные виды лазеров,ультразвуковые методики, фотодинамика, холодноплазменная хирургия идругие способы воздействия предлагались с начала XX века. Абсолютноенеоспоримо лишь с одно- папилломы гортани нужно удалять. Но постоянные,многократные операции неизбежно ведут к рубцовым процессам, что само по44себе является отдельной проблемой хирургии гортани. В ряде случаеввозникает дисфония, если даже наступил период ремиссии.Нельзя не отметить психологическое состояние таких больных. Несмотряна пол, возраст, социальный класс и другие характеристики, пациенты вподавляющем большинстве схожи по «настрою».
Отсутствие веры ввыздоровление, необходимость в постоянных хирургических вмешательствахс анестезиолгическим пособием, неясность о состоянии своего здоровье,неполучение точного ответа на свои вопросы у лечащего врача- все этовызывает депрессивный настрой, отказ от контроля над заболеванием.Зачастую пациент обращается за медицинской помощью уже на стадиидекомпенсации стеноза или при малигнизации опухоли.Оториноларингологивовсеммирепостояннодискутируютобособенностях течения, диагностики и лечения ПГ.
Продолжаются поискиновых способов органосохраняющего удаления папиллом. Но не стоитзабывать, что лечение сводится не только к устранению причин стеноза и/илидисфонии.Однимизосновныхнаправленийявляетсяэтиотропнаяпротивовирусная терапия. Аллоферон (торговое название- Аллокин-Альфа)–новый отечественный препарат, представляет собой синтетический линейныйолигополипептид. Это препарат нового поколения, относится к группепрепаратов, «запрещающих выключение цитокинов». Он является первымпредставителем этой зарождающейся уникальной группы противовирусныхпрепаратов, в основу создания которого легла тысячелетиями отшлифованнаянасекомыми способность Аллоферонов (олигопептиды иммунной системынасекомых) «запрещать выключение» цитокинов. Способность “запрещатьвыключение” цитокинов при вирусных инфекциях может стать методом отборановыхантивирусныхпрепаратов.Аллокин-альфа–оригинальныйселективный стимулятор активности факторов естественного иммунитета.Впервые синтезирован препарат, который выступает в качестве кофактораактивации иммунного ответа, для формирования которого необходимо участие45основного сигнала –вирусного антигена, что позволяет локализовать действиепрепарата в очаге воспаления, избегая избыточных реакций иммунной системыза его пределами [15,16].Препарат действует только в очаге вирусной инфекции, не активируя веськаскад иммунологических реакций организма.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
