Диссертация (1140225), страница 14
Текст из файла (страница 14)
В 34 (46%)клубочках – сегментарный склероз с «пенистыми» клетками в просветахканальцев многочисленные эритроцитарные сладжированные цилиндры иединичныеинтерстициицилиндры,умеренныйпредставленныеотек.патологическимПризнаковатрофиибелком.Вканальцевиинтерстициального фиброза в представленном материале нет. Стенкиартериол незначительно утолщены за счет гипертрофии мышечного слоя.Стенки артерий мелкого и среднего калибров без патологических изменений.Иммунофлюоресцентное исследование: выполнено на криостатных срезахпрямым методом с использованием FITC – коньюгированных антител кчеловеческим IgA, IgG, IgM, C1q, C3, легких цепей kappa и lambda. Вмезангиальном и субэндотельальном пространствах клубочков: диффузнаямассивная крупногранулярная сливная экспрессия IgM 4+,kappa 4+;диффузнаягранулярнаяэкспрессияIgG32-+,сегментарнаямелкогранулярная экспрессия С3 1+ и lambda 1+. В «псевдотромбах»каппиляров клубочков экспрессия IgM 4+, kappa 4+, IgG 3+, lambda 2+.Заключение:гистологическаякартинадиффузногопролиферативногогломерулонефрита с подавляющей экспрессией IgM/kappa и формированиемсветовой гистоструктуры «МПГН».
Был диагностирован Хроническийгломерулонефрит (морфологически МПГН). ХБП С3б. И рекомендованприем преднизолона per os в дозе 60 мг, антигипертензивная терапия. Черезнеделю приема пациентка самостоятельно отменила ГСК по схеме в связи сплохойпереносимостью.Виюне2017годагоспитализированавгематологическое отделение - выявлен М-градиент Мк – 2.8 г/л, в моче белокБенс – Джонса не обнаружен. Миелоидный росток: размеры в пределахнормы, лимфоцитов – 16.2%. Плазматические клетки составляют – 1.4%.Эритроцитарный росток в пределах нормы, количество мегакариоцитов -88умеренное, отшнуровка тромбоцитов активная. При рентгенографии костейтазакостно–деструктивных изменений не выявлено.Была вновьрекомендована терапия ГКС в дозе 15 мг в сутки. 11.08.2017 г выполненатрепанобиопсия – заключение: морфологическая картина характеризуетсявторичным изменением гемопоэза.В октябре 2017 года госпитализирована в клинику им.
Е.М. Тареева всвязи с отеками нижних конечностей, лица, неконтролируемой артериальнойгипертензией (эпизоды повышения АД до 220 и 100 мм рт. ст.). Приобследовании СПУ -4,2 г/сут, ЭУ 25-30 в п/з, креатинин 1,38 мг/дл, мочеваякислота 435 мкмоль/л, общий белок 49,0 г/л, альбумин 26,7 г/л, холестерин8,37ммоль/л, РФ 3900 МЕ/мл, криоглобулины (4+). Учитывая быстроразвивающуюся клиническую картину тяжелого почечного поражения (смарта2017 года): формированиеостронефритического синдрома (АГ,почечная недостаточность, гематурия, анемия), позднее - нефротическийсиндром (ПУ больше 4г/сут), в сочетании свысокой концентрациейкриоглобулинов(4+) и РФ более 3000 (около 200 N), без маркеров вирусовгепатитов был сформулирован клинический диагноз: ХГН с нефротическимиостронефритическимпролиферативныйформированиемсиндромами(морфологическиГН с подавляющей экспрессиейсветовойгистоструктуры«МПГН»,мембраноIgMс–каппа ивыраженноймезангиальной и эндокапиллярной гиперклеточностью, с полным (14%) ивторичным сегментарным (46%) гломерулосклерозом, без полулуний стубулоинтерстициальнымфиброзомиартериолосклерозом),кожи(резидуальные изменения от пурпуры), ассоциированные с моноклональнойгаммапатией и криглобулинемией II типа, что делало патогенетическиобоснованным лечениес применением ритуксимаба, ЦФА и другихалкилирующих средств, а также дексаметозона или ПЗ.
Объем и выборполихимиотерапии были обусловлены тяжелым поражением почек инеобходимостьюпрепятствоватьформированиюрезистентногоклоналимфоцитов. Сделано заключение, что, несмотря на отсутствие клинических89критериев макроглобулинемии Вальдентстрема, эффективность лечениянефрита возможна только при применении схемвелкейд+дексаметозонили,чтоменее– ритуксимаб+предпочтительно,–ритуксимаб+ЦФА+дексаметозон. Проведена «пульс» – терапия ГКС в дозе1250 мг в/в капельно за три дня с дальнейшим присоединением ПЗ per os вдозе 30 мг. Дальнейшее лечение по схеме ритуксимаб (мабтера или ацеллбияпо 500 мг 1 раз в неделю №4 в/в кап. с премедикацией ПЗ 125 – 250 мг в/вкапельно (с повтором через полгода), затем через 2 месяца присоединитьвелкейд 2 мг (1, 5, 8,11 дни цикла в сочетании с дексаметозоном 20 мг в дниприема велкейда.
С 28.11.17 по 12.01.18 повторная госпитализация вКлинику. В результате проводимой иммуносупрессивной терапии (ГКС, втом числе в сверхвысоких дозах, инфузии ритуксимаба суммарно 2г)достигнута ремиссия нефротического синдрома (ПУ – 0,37 г/л, альбуминсыворотки 33,1 г/л), улучшилась функция почек (уровень креатинина 0,94мг/дл. Было решено, оценив состояние моноклональной гаммапатии, степениподавленияВ-лимфоцитовипочечныепоказателинапротяженииследующих 2-3 месяцев, обсудить 2 возможные тактики ведения: бортезомибсодержаниесхемыилимонотерапияритуксимабом.Следующпягоспитализация в Клинику в марте-апреле 2018 года.
Констатированоотсутствие нефротического синдрома (ПУ 0,144 г/л, альбумин сыворотки38,9 г/л), уровень креатинина 93,7 мкмоль/л, отмечено снижение уровняпарапротеина Мk (с 2,8 до 2,0 г/л). Учитывая сохранение М-градиентаиммуносупрессивнаятерапиябыла видоизменена–начатолечениебортезомибом и дексометазоном ежемесячно в сопровождении НМГ.Почти у половины – 40(46%) больных обнаружены только mFLC анормальное отношение κ /λ. Частота выявления только mFLC у больных солигосекреторной по объему MGUS (болееубедительным ее наличиесчитают, если концентрация вовлеченной моноклональной κ или λ FLC всыворотке крови превышает 100мг/л к моменту диагностики, - [44, 87] была90примерно одинаковой в подгруппах больных с АL-амилоидозом, ХГН иБОЛЦ(p>0,05).Лишькриоглобулинемическимвподгруппебольныхс(HCV+)ГН она была достоверно ниже (19%) из-запреимущественного выявления среди них интактной МГ IgMκ или еесочетания с анормальным FLC- отношением (у 81%).Выявленная нами большая частота ассоциации поражения почек с МГ,состоящей из изолированных моноклональных FLC (только mFLC - МГ),объясняют кинетикой FLC - клиренсом из сыворотки главным образомпочками.
Экскреция mFLC при их гиперпродукции или при наличии какихлибо структурно-функциональных нарушений в почках может вести котложению или преципитации mFLC in situ [56, 84].Проведенный нами дополнительный анализ показал (табл. 12), чтоимеются нозологические различия MGUS у больных с поражениями почек поспектру составляющих ее моноклональных белков.ДляHCV(+)криоГНхарактернообнаружениеинтактныхIgMпрактически у всех больных (12 из 13) с наличием в их составе иизолированно LC k-типа (у 15).ПриАL-амилоидозеиХГНвыявляляютсяинтактныеmIgпреимущественно не IgM изотипа: при АL-амилоидозе mIgG у 10 и mIgА уостальных 8 среди 18 больных; при ХГН - mIgG у 10 и mIgА у 2 среди 14больных). Однако при этом среди больных АL-амилоидозом преобладал всоставе интактных mIg и изолированно выявленных FLC λ-изотип(отношение k : λ = 0,56 : 1), в то же время при ХГН – k-изотип (отношениеk : λ = 2,5 : 1).При БОЛЦ выявлялись mIgG (у 2 среди 4 больных) в сочетании с FLCили только FLC (у 2) с наличием в их составе k или λ (отношение k : λ = 1:1).91Таблица 13.Нозологические различия в составе моноклональных белков у больныхнефрологического профиля с МГ (n=87).Нозологические формыпоражения почекAL-амилоидоз(n=39)HCV(+)криоглобулинемическийГН(n=16)Хроническийгломерулонефрит (ХГН)(n=28)Болезнь отложения легкихцепей (БОЛЦ)(n=4)Всего(n=87)Несмотрянато,не IgМIgМ(n/%)LC в составеmIg и FLC012(75%)IgG(n/%)10(26%)1(6%)IgA(n/%)8(21%)0-k(n/%)14(36%)15(94%)(n/%)25(64%)1(6%)2(7%)10(36%)2(7%)20(71%)8(29%)0-2(50%)0-2(50%)2(50%)14(16%)23(26%)10(12%)51(59%)36(41%)чтоточныенеопухолевыемеханизмынефротоксичности моноклональных белков, в том числе FLC, до конца неясны,предполагаютсвязьтканево-специфическихэффектовFLCсвнутренними особенностями самих этих белков: при АL-амилоидозе FLCλVI(выявляются у 41% больных), при БОЛЦ – FLC кI и кIV (обнаруживаются у60% больных) [47, 59, 13], в нашем наблюдении соответственно у 64% и 50%больных.Установлено, что при мембрано-пролиферативном гломерулонефрите(МПГН) патогенетическое значение могут иметь димерные моноклональныеLC λ-типа, действующие как мини аутоантитела против комплементарногофактора Н [79, 58, 37].
При мембранозной нефропатии поражение может92быть вызвано моноклональными IgG3κ, направленными против рецепторов кфосфолипазе А2 [59].Считают, что вовлекаются и другие механизмы, кроме антительнойактивности mIg, например через секрецию различных биологическихфакторов.Так,приPOEMS-синдроме(полинейропатия,органомегалия,эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и поражение кожи) можетразвиться почечная эндотелиальная дисфункция и ТМА в результатесекреции васкулярного эндотелиального фактора роста – VEGF [91].Образование реактивных кислородных радикалов при катаболизме mLCспособно стимулировать продукцию моноцитарного хемотаксическогопротеина – 1 (MCP-1), который рассматривается как потенциальныйучастник опосредованного mLC повреждения [101, 59].Эндоцитоз LC проксимальными тубулярными клетками почек человекаиндуцирует освобождение провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8, MCP-1черезактивациюнуклеарногофактораκB(NF-κB),вызываяпригиперпродукции LC повреждения интерстиция и фиброз [37, 97, 39, 104].При (HCV+) - ассоциированном криоглобулинемическомГН –патогенез поражения почек объясняют наличием в антиген-связывающейчасти моноклонального компонента криоглобулинов II типа так называемогоперекрестного идиотипа, (WA-кросс идиотипа) обладающего способностьюсвязываться с фибронектином мезангиального матрикса клубочков почек[65].С современных позиций формирование амилоидных фибрилл в почкепредставляют следующим образом: амилоидогенные LC взаимодействуют ссоответствующими рецепторами на поверхности мезангиальных клеток, чтоведет к активации внутриклеточной сигнальной системы, результатом чегослужит изменение фенотипа мезангиальной клетки на макрофагоподобный(клетка приобретает маркер CD-68).
В лизосомах этих клеток происходитизменение (неполное переваривание) моноклонального белка с образованием93фибрилл, которые затем экстрадируются в экстрацеллюлярный матрикс ввиде амилоидных депозитов. Этому способствует параллельно происходящееснижение процессов синтеза компонентов экстрацеллюлярного матрикса сповышением его деградации усиленно экспрессирующимися матрикснымиметаллопротеиназами (ММР) и депрессия продукции трансформирующегофактора роста β (TGF-β) [31, 64,59].В противоположность АL-амилоидозу при БОЛЦ гломерулопатическиеLC после взаимодействия со своимиповерхностными рецепторами намезангиальных клетках деградируют в ранних эндосомах с приобретениеммезангиальными клетками миофибробластического фенотипа (маркер αГМА),чтоведеткпрогрессирующейпродукциикомпонентаэкстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), через усиление синтеза TGF-β приодновременном ингибировании ММР-7 и ММР-3 [31, 99, 89].
Клинически этопроявляется нодулярным PAS-позитивным гломерулосклерозом (Конгонегативным) и отложением такого же материала вдоль тубулярной базальноймембраны (TBM).Возможная неслучайная ассоциация с MGUS (главным образомолигосекреторной, как в нашем наблюдении) ХГН стала новой активнообсуждаемой в мире нефрологической проблемой. Полагают, что MGUSможет вести к иммунному воспалению в почках прямым механизмом черезотложение в клубочках моноклональных белков с активацией классическогои терминального путей комплемента (иногда без обнаружения в сывороткесоответствующего типа моноклонального белка), или непрямым механизмом– путем дисрегуляции моноклональными белками альтернативного путикомплемента с отложением только C3 и C5в-9 в клубочках без депозитовмоноклональных Ig и их фрагментов, причем при первом и второммеханизмахвосновележит,какправиломезангиокапиллярныйГН/мембрано-пролиферативный ГН – МКГН/МПГН [36, 95, 105].94III.4.3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
