Диссертация (1140223), страница 6
Текст из файла (страница 6)
ВКанадских рекомендациях по дислипидемии (2012) введено понятия «сердечнососудистый возраст». Однако до настоящего времени общепринятых критериев испособов подсчета сосудистого возраста не разработано.Нарушение функции эндотелия – один из главных патогенетическихмеханизмов в развитии МС, приводящий к ремоделированию сосудов и сердца, АГ,нарушениям углеводного и жирового обменов, что негативно влияет насосудистую стенку, замыкая порочный круг [5]. ЭД наблюдается на начальныхэтапах патологии, характерной для МС еще до морфологических изменений исвязана с развитием воспаления в сосудистой стенке, повреждением и нарушениемфункцииэндотелиальныхклеток.Известно,чтоосновныммеханизмом,вовлеченным в развитие эндотелиальной дисфункции периферических сосудов приМС, служит инсулинорезистентность [67].Сосудистая система пронизывает все органы, и возможно, воспаление ипоследующая ЭД сосудов служит начальным этапом в развитии кластеров МС в33любой ткани.
Так, эндотелиальная дисфункция практически всегда предшествуетповреждению или нарушению функции любого сосуда и обнаруживаетсяпрактическипривсехсердечно-сосудистыхзаболеваниях,втомчислеатеросклерозе и гипертонической болезни, а также при сахарном диабете, НАЖБП[12,108,119,142]. В основе развития ЭД лежит снижение синтеза оксида азота (NO)в эндотелиоцитах, что приводит к эндотелий-зависимой вазоконстрикции.При избытке жировой ткани, она продуцирует большое количествопровоспалительных цитокинов (ФНО, лептин, ИЛ-1 и 6, ангиотензин II), которые всвою очередь, влияют на развитие и усугубление ЭД. Так, например, избыток АТ IIприводит к эндотелиальной дисфункции, пролиферации гладкомышечных клеток,вазоконстрикции, гиперсекреции альдостерона, задержке жидкости, активациисимпатоадреналовой системы, гломерулосклерозу, усугубляет гипергликемию иИР [15], что предопределяет развитие гипертензии, атеросклероза и ССЗ при МС.Примечательно, что лептин обладает NO-зависимым сосудорасширяющимдействием.
Лептин может увеличить синтез индуцибельной NO-синтазы, чтоприводит к увеличению количества оксида азота (NO) (Рис. 4). В большихколичествах NO и его производные (пероксинитриты) увеличивают окислительныйстресс и приводят к ухудшению функции эндотелия, развитию ЭД и атеросклероза[107]. Таким образом, гиперлептинемия может быть одной из причин развития ЭДпри МС, а также использоваться как его предиктор у данной категории пациентов.С другой стороны, лептинорезистентность, развивающаяся на фоне ожиренияиМС,можетспособствоватьснижениюсинтезаNO,чтоусиливаетвазоконстрикцию сосудов, способствует развитию или усугубляет ЭД, АГ.
Такимобразом, АТ II и лептин могут действовать синергично, способствуя развитиюартериальной гипертензии [107]. АТ II может непосредственно увеличиватьсекрецию лептина из адипоцитов [107].Дисфункция эндотелия изменяет его эндокринную активность, повышаясинтез вазоконстрикторов и коагулянтов, приводит к повышению проницаемостиэндотелия, агрегации тромбоцитов, адгезии лейкоцитов и цитокинов.
ЭД с высокойжесткостьюартерийприводиткизменениюцентральнойгемодинамики,увеличивает посленагрузку на левый желудочек, способствуя его концентрической34гипертрофии, диастолической дисфункции и увеличивает общий риск развитиясердечно-сосудистых осложнений [12].ЭД обнаруживается уже на доклинической стадии развития атеросклерозаеще до структурных изменений сосудистой стенки по данным ангиографии и УЗИ[119].
В норме NO ингибирует окисление липопротеинов низкой плотности(ЛПНП) [151]. Снижение синтеза оксида азота приводит к вазоконстрикцииэндотелия и увеличению количества ЛПНП, что считается одним из главныхмеханизмов развития атеросклеротического процесса [163]. Так содержаниеокисленных ЛПНП в коронарных бляшках коррелирует с тяжестью острогокоронарного синдрома [68].
Таким образом, ЭД может быть основным фактором,участвующим в развитии атеросклероза и его сосудистых осложнений у больных сметаболическим синдромом.Оксид азота способен усиливать восстановление тканей и структур,поврежденных в результате апоптоза через инициацию в клетках и тканях синтезабелков теплового шока [19]. Таким образом, при дефиците NO, возможно,снижение регенерации эндотелия. Предполагают, что снижение активности синтезаNO служит одним из физиологических механизмов старения организма [19].Известно, что клетки эндотелия сосудов с возрастом становятся болеечувствительными к недостатку факторов роста, что в результате приводит к гибеликлетки по механизму апоптоза [176].
Вероятнее всего, у пациентов с МС развитиеЭД и повышенной жесткости сосудов должно наблюдаться в более молодомвозрасте. Показано, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, лежащие воснове МС, ускоряют процессы старения. У пациентов с МС увеличенбиологический возраст [32], что повышает у них риск раннего развития CCЗ.Таким образом, снижение синтеза NO приводит к вазоконстрикции сосудов,развитию артериальной гипертензии, ПОЛ и активации свободнорадикальногоповреждения мембран клеток, снижению активности иммунной системы. Все этоповышает риск развития атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний,патологии печени. Неинвазивнаяоценкаэндотелиальнойфункциисосудовпозволяет прогнозировать ССЗ и их исходы у пациентов с высоким рискомразвития или течения сердечно-сосудистой патологии [79].351.3.1.
Способы диагностики эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальнуюдисфункцию можно охарактеризовать как неадекватное (увеличенное илисниженное) образование в эндотелии различных БАВ (вазоконстрикторов ивазодилятаторы). Одним из методов оценки выраженности эндотелиальнойдисфункции служит определение содержания в крови веществ, повышающихся приповреждении эндотелия. Нестабильность NO делает непригодным стандартныеметодыегоопределения.Внастоящеевремясуществуютбезопасныенеинвазивные методики, основанные на анализе амплитуды и формы пульсовойволны, которые позволяют оценить функции эндотелия.Скорость пульсовой волны (СПВ) не зависит от скорости течения крови иопределяется диаметром сосуда, эластичностью и толщиной его стенки,реологическими свойствами крови.
С увеличением жесткости сосудов иснижением эластичности их стенок СПВ возрастает. В Согласительном документеевропейских экспертов по оценке эластических свойств артерий (2006) указано, чтотолько определение СПВ является наиболее простым и безопасным методомоценки эластичности крупных артерий, обладающим высокой точностью идостоверностью получаемых результатов [171]. Определение СПВ может быть«золотым стандартом» в оценке эластических свойств артерий в повседневнойклинической практике и при проведении исследований [102]. В связи с этимизучение и использование достоверных, простых в эксплуатации и неинвазивныхметодов оценки состояния сосудистой стенки представляется актуальным. Однимиз таких методов может быть фотоплетизмография с контурным анализомпульсовой волны.
Данный метод оценивает результат манжеточной пробы постепени увеличения амплитуды пульсовых волн после окклюзии плечевой артерии(индекс окклюзии). А также определяет задержку прохождения сигнала пульсовойволны (сдвиг фаз) на участке дистальнее места окклюзии (глава 2).Таким образом, эндотелиальная дисфункция и МС являются тесноассоциированными состояниями и формируют порочный круг, приводящий кметаболическим, кардиоваскулярным состояниям и патологии печени. Данные ожесткости стенок сосудов у пациентов МС могли бы способствовать оптимизациимер по профилактике и лечению больных данной категории. Комплексная оценка36состояния эндотелия необходима для выявления ранних признаков воспаления ифиброза сосудов с целью сохранения функции органов-мишеней и замедленияпрогрессирования патологии.1.4.
Метаболический синдром и апоптоз. Гиперкалорийное питание,гиподинамия,ожирение,нарушенияметаболизмасформированиеминсулинорезистентности (ИР), все это изолированно или в совокупности,инициирует процесс апоптоза [32]. Апоптоз - программированная клеточнаягибель, генетически детерменированный и энергетически зависимый процесс,избавляющий организм от ненужных или повреждённых клеток.Феномен апоптоза служит результатом действия различных факторов (СЖК,цитокины, оксиданты, свободные радикалы, бактериальные токсины), приводящихк програмированной гибели клетки.
Эффект цитокинов на клетки зависит от типа,стадии дифференцировки и функционального состояния данной клетки. Цитокинымогут выступать в роли индуктора апоптоза для одних клеток, в роли ингибитора для других. При индукции апоптоза и увеличении дозы соответствующего фактораможет развиться некроз клетки.Апоптоз может быть патогномоничным процессом, развивающимся приожирении, ССЗ, а также НАЖБП [30,77,92,104,139,140,193].
Так, липотоксическоевоздействие на сердечную мышцу оказывают свободные жирные кислоты,недоокисленныеформыкоторыхмогутвызыватьапоптозмиоцитов.Висследованиях с использованием лабораторных животных выявлено, что приожирении и на фоне диеты, богатой насыщенными жирами, происходитнакопление триацилглицеридов (ТАГ), метаболитов липидов (церамиды), чтовызывает апоптоз или увеличение очагов апоптоза кардиомиоцитов с развитиемлипотоксической кардиомиопатии [139].По данным некоторых авторов, апоптоз может быть основным процессомклеточной гибели при атеросклерозе [30].
Так при проведении биопсии миокарда упациентов с ожирением выявлены многочисленные участки апоптоза миоцитов[77]. Апоптоз мог бы объяснить прогрессирующую дисфункцию левого желудочкав развитии сердечной недостаточности. In vitro отмечена ассоциация между37клеточным ростом, клеточным циклом и апоптозом, что возможно, играет роль впонимании процессов взаимосвязи, наблюдаемых между гипертрофией клеток иапоптозом in vivo [193]. В ряде исследований отмечено усиление процессовапоптоза после повреждения миокарда вследствие ишемии, реперфузии и инфаркта[140]. Кроме того, апоптотическая гибель клеток может быть главным фактором вразвитии НАЖБП, в частности НАСГ [104]. Действительно, токсичный избытокжирных кислот может активировать внутренние сигнальные пути апоптоза вклетках-мишенях через JNK киназу, которая активирует проапоптотические белки,усиливающие апоптоз, и это явление обозначается термином «липоапоптоз».
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
