Диссертация (1140223), страница 5
Текст из файла (страница 5)
СЖК могут непосредственно активировать toll-подобныерецепторы (TLRs), G-белок, и рецепторы фактора некроза опухоли-α (TNF-α), атакже активировать воспалительные сигнальные пути, вовлеченные в продукциюцитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6), окислительный стресс, митохондриальнуюдисфункцию,стрессэндоплазматическогоретикулумаиэкспрессиюпровоспалительных генов в органах-мишенях. Кроме того, СЖК уменьшаютусвоение глюкозы мышечными клетками (Randle-механизм) и стимулируютпеченочный глюконеогенез.26Избыточное поступление СЖК в плазму крови может вызывать дисфункциюβ-клеток поджелудочной железы («липотоксический эффект»), с апоптозом и /илинекрозом панкреатоцитов, что еще больше усиливает недостаточность инсулина ипроцесс формирования ИР.
Воздействие гипергликемии и гиперлипидемииактивирует в β-клетках оксидативный стресс [109]. Особенностью β-клетокподжелудочной железы является низкая продукция антиоксидантных энзимов [80].Следствием этого является накопление в них реактивных форм кислорода,активирующих JNK киназу.
Последняя стимулирует фосфорилирование серина вмолекуле субстрата инсулинового рецептора (СИР-1, IRS-1), что ингибируетиндуцированную глюкозой секрецию инсулина в β-клетках.Другим механизмом нарушения функции β-клеток поджелудочной железыможет быть накопление в них липидов, наблюдающееся при повышении уровняСЖК [174] и развитии стеатоза поджелудочной железы, что характерно дляпациентов с МС. Наконец, следует отметить, что адипонектин стимулируетсекрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы [138]. Следовательно, упациентов с МС одной из причин снижения секреции инсулина β-клетками можетбыть гипоадипонектинемия.Таким образом, ожирение приводит к высвобождению свободных жирныхкислот в кровеносное русло и их транспорту в гепатоциты и миоциты, гдепроисходит их окисление или депонирование.
При избыточном количестве ацилКоАоткладываютсяпромежуточныепродуктыметаболизма:церамиды,диацилглицеролы (ДАГ), моноацилглицеролфосфат, фосфатидная кислота, которыеактивируют сериновые киназы, оказывающие ингибирующее действие напроведение инсулинового сигнала. При неполном β-ОСЖК накапливаютсяацилкарнитины. Предполагается, что они также вызывают резистентность кинсулину (Рис. 5) [154].СЖК влияют на митохондрии, разобщая окисление и фосфорилирование, врезультате чего снижается синтез АТФ, повышается количество АФК иусиливается перекисное окисление липидов (ПОЛ).27СЖКГ-3ФХранениеОкислениеАцил-КоАЛФКАцил-КоАМитохондрияЦерамидыКПТЕФКАцил-КоАЕДАГАцилКоАИнгибиторы сериновыхкиназ (JNK, IKK)ПКВb-окислениеЕАцетил-КоАИнсулинорезистентностьНеполноеокисление СЖКАцилкарнитинРисунок 5.
Механизм развития инсулинорезистентности при действиипродуктов неполного окисления СЖК (по Schenk S. и соавт. (2008) сизменениями) [154].СЖК – свободные жирные кислоты; ЖК – жирные кислоты;Г-3Ф – глицерол – 3 фосфат; ЛФК - лизофосфатидная кислота;ФК – фосфатидная кислота; ДАГ – диацилглицерол;ТГ – триацилглицериды; ПКВ – протеинкиназа В;КПТ – карнитинпальмитоилтрансфераза;Е – различные ферменты метаболических путей.Активныеформыкислорода(АФК)участвуютвважнейшихбиологических процессах, но накопление этих молекул приводит к состояниюокислительного стресса. АФК могут окислять различные внутриклеточныекомпоненты, в том числе фосфолипиды мембран, белков и ДНК [131]. Какправило, эти реакции вызывают повреждение клеток, снижение функцииокисленных биомолекул.
При ИР выработка АФК увеличивается и/или снижаетсястепень деградации АФК, что приводит к окислительному стрессу [48].Накапливающиеся реактивные формы кислорода и последующий окислительныйстресс активируют несколько серин/треониновых киназ, таких как JNK,28протеинкиназа С (ПКC), NF-kB, и p38 MAPK, которые нарушают проведениесигнальна инсулина [88], вызывая ИР (Рис.
2).Кроме того, жировая ткань продуцирует ангиотензин II (АТ II) - главныймедиатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). РААС принимаетучастие в патогенезе и прогрессировании атеросклероза за счет развитиявоспаления в стенке сосудов и эндотелиальной дисфункции (ЭД) [15]. АнгиотензинIIможетблокироватьактивностьинсулиначерезсигнальнуюсистемуфосфатидилинозитол-3-киназы (ФИ3-К, PI3-К), необходимую для транспортаглюкозы в скелетную мускулатуру.
АТ II может приводить к образованиюизбыточного количества АФК, развитию окислительного стресса [15]. АФКзамедляют работу эндотелиальной NО-синтазы, Na+ и Ca2+ ионных помп [15]. АТ IIприводит к снижению синтеза оксида азота и замедлению инсулиновыхмеханизмов вазодилатации, что приводит к вазоконстрикции и развитию АГ.Ингибируя ФИ3-К, ангиотензин II приводит к нарушению входа глюкозы в клетки,усугубляя гипергликемию и ИР.Кроме того, при ожирении и увеличении размера адипоцита, он меньшекровоснабжается. Возникает гипоперфузия и как следствие гипоксия.
Пригипоксии увеличивается экспрессия гена фактора, стимулирующего гипоксию (HIF1). Гипоксия и избыточное потребление питательных веществ в клетке вызываютстресс эндоплазматического ретикулума путем активации противофолдинговогобелкового сигнала (UPR). UPR увеличивает активность провоспалительных путейJNK и IKK-β и экспрессию провоспалительных цитокинов, снижая сигнализациюинсулина [154].Таким образом, для лиц, страдающих ожирением и МС характерноповышение выработки СЖК, АФК, АТ II, провоспалительных цитокинов (ФНО-α,лептинаидр.)иснижениюуровняпротивовоспалительныхцитокинов(адипонектина), что приводит к нарушению метаболизма в жировой ткани,мышцах, печени, поджелудочной железы, гипоталамусе [121] и усиливает ИР ворганах-мишенях. Это в свою очередь, увеличивает риск развития патологиисосудов, сердца, печени, поджелудочной железы, приводя к нарушению ихфункции (Рис.
6).29Рисунок 6. Связь воспаления и ожирения с метаболическим синдромом(по C.N. Lumeng и соавт. (2011) с изменениями) [121]. Клеточные медиаторывоспаления и иммунитета при ожирении. Системные эффекты ожирения связаны с дисбалансомгомеостатических и провоспалительных иммунных реакций. Ожирение служит триггеромвоспалительных путей в головном мозге и жировой ткани, что приводит к снижениючувствительности клеток к инсулину и лептину. В тоже время эктопическое накопление липидовв мышцах, печени и кровеносных сосудах активирует инфильтрацию тканей лейкоцитами, чтоспособствует развитию органоспецифических заболеваний и усугубляет системную ИР.Цитокин-индуцированное воспаление в β-клетках поджелудочной железы ускоряет развитие ипрогрессирование СД 2 типа.
KC Купферовские клетки; М1 – макрофагипротивовоспалительные, М2 – макрофаги провоспалительные, ИР – инсулинорезистентность.301.2.1. Эпикардиальный жир – маркер висцерального ожирения исердечно-сосудистых заболеваний. Связь между ожирением и ССЗ определяетсяне только степенью ожирения, но и распределением жировой ткани. Известно, чтометаболическому синдрому сопутствует не только абдоминальное ожирение, но иутолщение слоя эпикардиальной жировой ткани. Пациенты с МС имеют болеевысокие значения толщины эпикардиального жира (ТЭЖ), чем группа контроля[15,34,96].УвеличениеремоделированияТЭЖассоциированососудистойстенки,сИРисэндотелиальнойпроявлениямидисфункцией,дислипидемией, нарушением диастолической функции левого желудочка [15].Эпикардиальный жир (ЭЖ) играет важную роль в прогрессировании иусугублении течения ССЗ, развитии атеросклероза сосудов.
ЭЖ, как любая другаяжироваяткань,служитактивнойгормон-продуцирующейсистемой(экспрессирующей адипокины, хемокины, ФНО-α, ИЛ-1 и 6, СЖК, ангиотензин IIи т.д.), которая участвует в воспалительных процессах в стенке сосудов, развитииметаболических нарушений, тромбообразовании и атерогенезе [100]. ЭЖ,вследствие анатомической близости к сердцу и отсутствия фасциальных границмежду ними, непосредственно влияет на сердечно-сосудистую систему, миокард ичерез секрецию эпикардиальным жиром цитокинов, вызывает воспалительныереакции и эндотелиальную дисфункцию [34].
Таким образом, биологическиактивные вещества, вырабатываемые ЭЖ, оказывают прямое влияние на развитие итечение патологии со стороны сердечно-сосудистой системы. Избыток ЭЖоткладывается по ходу коронарных артерий, что приводит к изменениюэластических свойств сосудов и нарушению их функцию. Все адипокины ипровоспалительные цитокины напрямую могут секретироваться в коронарныеартерии, приводя к стремительному развитию атеросклероза [159]. Присутствиевоспалительныхмедиаторов,например,ФНО-αвткани,окружающейэпикардиальные коронарные артерии, может приводить к усилению сосудистоговоспаления, к нестабильности бляшек из-за апоптоза и неоваскуляризации [15].Медиаторы индуцируют приток воспалительных клеток в стенки артерий,коронарный вазоспазм и повреждение интимы.31При эпикардиальном ожирении сердца фиброз миокарда развивается быстрее[15].
Как было отмечено раньше, ангиотензин II, в избытке секретируемый ЭЖ,активирует фибробласты, увеличивает синтез коллагена и ингибирует егодеградацию, что в итоге приводит к реактивному фиброзу миокарда и нарушениюдиастолической функции сердца [15,34]. Нарушение диастолической функциисердца происходит за счет его скованности жировым «панцирем» и фиброзамиокарда [34]. Таким образом, толщина эпикардиального жира ассоциируется снарушенной диастолической функцией ЛЖ [15,34] и может быть косвенныммаркером риска развития и прогрессирования фиброза миокарда. Одним изпусковых механизмов нарушения диастолической функции сердца служитгипертрофия миокарда левого желудочка, которая также может предшествоватьразвитию фиброза сердца. При увеличении ТЭЖ нарушается и функцияпредсердий [94], так как в норме ЭЖ в небольшом количестве покрывает ушкипредсердий и их поверхность.Проведено большое количество исследований, в которых установлена связьмеждутолщинойЭЖисердечно-сосудистымизаболеваниями,атакженарушениями обмена веществ.
Выявлена также тесная взаимосвязь количества ЭЖс ишемической болезнью сердца (ИБС) (r=0,3). Толщина слоя ЭЖ менее 7 ммпредрасполагает к развитию субклинического атеросклероза, более 7 мм – кразвитию ИБС [134]. По данным D. Corradi (2004), слой ЭЖ коррелировал сгипертрофией миокарда и диастолической функцией левого желудочка [60].Установлено, что у пациентов с МС толщина слоя ЭЖ больше, чем упациентов без МС (6,15 и 4,96 мм соответственно). Доказано, что при толщинеслоя ЭЖ более 9,5 мм достоверно чаще развивается ИР [96]. По данным G.Perseghin и соавт.
(2009), толщина этого слоя более 5 мм ассоциируется синсулинорезистентностью и ростом риска сердечно–сосудистых катастроф [144].По данным О.М. Драпкиной и соавт. (2014) при толщине слоя ЭЖ от 2,7 до 4,5 мми показателях диастолической функции E/А менее 0,8 можно с высокой точностьюдиагностировать ИР (патент № 2553943) [14].За последние несколько лет судить о степени выраженности висцеральногоожирения в организме в целом стали по толщине слоя эпикардиального жира,32которую измеряют при помощи эхокардиографии (ЭХОКГ) [15,34,96]. Оценкатолщины слоя ЭЖ - доступный метод диагностики висцерального и кардиальногоожирения, как визитной карточки МС.
Метод можно использовать для определениясердечно-сосудистого риска [15,60,118,134,144] и ИР [14,96]. Однако в настоящеевремя использование толщины ЭЖ для диагностики ССЗ не вошло в повседневнуюклиническую практику, так как нет стандартов и точной диагностическойвеличины толщины ЭЖ. Результаты исследований в этой области могут бытьиспользованы в ранней диагностики ССЗ.1.3. Метаболический синдром и эндотелиальная дисфункция.нескольковековназадвысказывалосьмнениеозначенииЕщесосудоввжизнедеятельности человека. Так T. Sydenham (1624-1689) писал: «Человекнастолько стар, насколько стары его артерии». По мнению профессора А.С.Залманова(1875-1965)капилляров».«ЗдоровьеДействительно,человекасосудистыйопределяетсявозраст–здоровьемновыйегокритерийкардиоваскулярного риска, отражающий влияние ассоциированных с возрастомсубклинических изменений сосудистой стенки и миокарда на прогноз ССЗ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
