Диссертация (1140223), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Под его влиянием снижаетсяактивностьтирозинкиназыинсулиновогорецептора,усиливаетсяфосфорилирование субстрата инсулинового рецептора по сериновому остатку, чтоприводит к ИР [6]. При повышении уровня ФНО-α происходит активация липолиза(за счет подавление экспрессии генов, вовлеченных в процесс липогенеза) с21образованием большого количества свободных жирных кислот (липотоксичность),что также ведет к ИР во многих тканях, таких как жировая и мышечная ткань,сердце и печень [127]. В гепатоцитах ФНО-α подавляет экспрессию генов,участвующих в усвоении и метаболизме глюкозы, вызывает снижение транспортаглюкозы в мышечную и жировую ткани, способствует дальнейшему развитиюгипергликемии и усугубляет ИР.
ФНО-α снижает секрецию жировыми клеткамиадипонектина [150]. Также предполагается, что ФНО-α может усиливать апоптозпре- и адипоцитов [6]. ФНО-α взаимодействуя со своими рецепторами (TNFR) спомощью активируемых им IKK киназ (Рис. 2), может высвобождать ядерныйфактор транскрипции NF-kB, который переносится в ядро и вызывает синтез рядабелков, способствующих активации воспаления, апоптоза и дифференцировкеклеток [18].После еды инсулин стимулирует выработку лептина. Лептин один изнаиболее ярких и изученных представителей адипокинов жировой ткани.
Ониграет важную роль в регулировании энергетического баланса, влияет на гомеостазглюкозы, двигательную активность. Рецепторы лептина расположены в основном вгипоталамусе и стволе мозга и с помощью сигналов этих рецепторов контролируютчувство сытости (через подавление секреции нейропептида Y ((NPY) – Рис. 4),расход энергии, и функцию нейроэндокринной системы [108]. Уровень лептинаувеличивается в плазме крови при развитии ожирения [6,18,62,81] и снижается припотере веса. Большинство людей с избыточным весом и ожирением, имеютповышенный уровень лептина, который не подавляет аппетит, у них наблюдаетсялептинорезистентность, по аналогии с гиперинсулинемией и ИР. Предполагается,что лептин регулирует внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, предохраняя отразвитиялипотоксичности.Аналогичнымобразомдействуетинсулиннавнутриклеточный гомеостаз глюкозы, предотвращая развитие глюкотоксичности[6]. Лептин оказывает ауто/паракринное влияние на метаболическую активностьадипоцитов, тормозя липогенез и стимулируя липолиз [73].
Интересно, чтосвободные жирные кислоты (СЖК) снижают экспрессию мРНК лептина вадипоцитах [158].22Антистеатогенное действие лептина осуществляется через воздействие наактивность АМФ-киназы, что способствует увеличению β-окисления свободныхжирных кислот (β-ОСЖК), и тем самым снижению содержания интрацеллюлярныхлипидов и улучшению чувствительности к инсулину.Сигнальные пути,активируемые лептином, очень разнообразны и часто пересекаются с действиемдругих гормонов (особенно инсулином).Как антагонист инсулина лептин тормозит транскрипцию гена инсулина и егосекрецию [6].
С помощью фосфотидилинозитол-3-фосфаткиназы (ФИЗ-К) лептинуменьшает выход инсулина в кровь из островковых клеток поджелудочной железы,уменьшает и стимулируемый глюкозой выброс инсулина (Рис.4). С другой стороны,при лептинорезистентности может развиться гиперинсулинемия и прогрессироватьИР, из-за уменьшения чувствительности β-клеток поджелудочной железы клептину и отсутствия подавляющего действия со стороны лептина. Влияниелептина на секрецию инсулина, может опосредоваться через симпатическуюнервную систему (СНС) [6].
Кроме того, лептин в печени может тормозитьдействиеинсулина,повышаяактивностьфосфоенолпируваткарбоксикиназы(ФЕПКК) – регуляторного фермента глюконеогенеза [4], что также усугубляетгипергликемию и ИР.В свою очередь, инсулин также оказывает влияние на лептин. Так, по даннымнекоторых исследований, при гиперинсулинемии у человека увеличиваласьплазменная концентрация лептина [105].
Интересно, что мутация в гене лептина учеловека связана с тяжелым ожирением, нарушением толерантности к глюкозе ирезистентностью к инсулину [59]. В некоторых исследованиях обнаружена прямаясвязь между концентрацией лептина и показателями ИР независимо от степениожирения, ИМТ [62].23мембранаФИ-3ФПКВФДЭцАМФГликогенсинтазаNOликогенсРисунок 4. Сигнальныйинт путь лептина (через активацию фосфатидилинозитол3-фосфат киназы) по FruchbeckG. (2006) с изменениями [74].азаL – лептин; JAK – JAK киназаIRS 1/2 - субстрат инсулинового рецептора 1/2;ПКВ – протеинкиназа В; ФИ-3К – фосфотидилинозитол-3 киназаФДЭ – фосфодиэстераза; цАМФ- циклический аденозинмонофосфатGSK3 - киназа гликогенсинтазы-3; eNOS – эндотелийзависимая NO-синтазаNO – оксид азота; NPY- нейропептид YВыявлена связь между уровнем лептина и ССЗ [107]. Повышенный уровеньлептина плазмы связан c дилатацией полости ЛЖ [38].Лептин черезстимулирующее действие на СНС участвует в развитии ГЛЖ [146,188].Гиперлептинемия ассоциирована с высоким риском развития хроническойсердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с ожирением [114].
В исследованиина культуре кардиомиоцитов выявлено прямое влияние лептина на миокард. Приобработке клеток лептином повышался синтез белка на 32%, увеличивался размеркардиомиоцитов на 42%, что приводило к гипертрофии клеток [146]. Кроме того,считается, что через активацию СНС лептин влияет на развитие АГ [56,156],рассматриваются и другие возможные механизмы возникновения АГ пригиперлептинемии(глава1.7).Крометого,лептинповышаетагрегацию24тромбоцитов [108], что может увеличивать риск развития тромбообразования иССЗ.Помимо регуляции энергетического баланса лептин способен активироватьвоспалительные клетки: макрофаги, нейтрофильные гранулоциты, Т-лимфоциты, атакже стимулировать секрецию цитокинов этими клетками [71].
Лептин черезвоздействие на макрофаги жировой ткани усиливает их фагоцитарную активностьи выработку провоспалительных цитокинов, что способствует развитию иусугублению воспалительной реакции [76]. Кроме того, через лептиновый сигналможет активироваться апоптоз адипоцитов [81]. Следовательно, лептин можетрассматриваться как молекула с провоспалительным действием.Лептинактивируетлимфоциты,стимулируетпролиферациюидифференцировку клеток-предшественников в гранулоциты и лимфоциты, влияетна продукцию цитокинов иммунными клетками, стимулирует рост эндотелиальныхклеток и ангиогенез, через активацию транскрипционных факторов (белки c-fos иegr-1) [122].
При высоких концентрациях лептин оказывает повреждающеедействие на кровеносные сосуды [122], что может способствовать развитию ЭД[107,182] (глава 1.3). Возможно, лептинорезистентность развивается не во всехорганах и тканях, и этот феномен можно объяснить с позиции «селективнойлептинорезистентности». Известно, что при лептинорезистентности сохраняетсявлияние лептина на активность симпатической нервной системы, что способствуетразвитию АГ [156], несмотря на резистентность к анорексигенному действиюлептина.Установлено, что лептин изменяет метаболизм межклеточного матрикса всторону преобладания синтеза коллагена над его деградацией [24,194]. Так лептинможетстимулироватьпролиферациюэндотелиальныхклетоксосудовиэкспрессию трансформирующего фактора роста-бета (TGF- β), который участвует всинтезе белков внеклеточного матрикса (ВКМ), в частности коллагена IV типа [24].ЛептинможетстимулироватьсинтезколлагенаIчерезвовлечениефосфатидилинозитол-3 киназной (ФИ-3К) системы, которая ингибирует секрециюинсулина в β-клетках поджелудочной железы [24].
Таким образом, лептин можетрассматриваться как профибротическая молекула.25Следовательно, лептин – это перспективный гормон, который в дальнейшем,возможно, будут учитывать при лечении морбидных форм МС [18]. Значимостьлептина в диагностике и лечении ожирения продолжает активно изучаться, в томчисле у пациентов с МС.Адипонектин, секретируемый жировой тканью, служит антагонистомлептина. Данный гормон повышает чувствительность тканей к инсулину,активируя в них β-ОСЖК. Таким образом, при гипоадипонектинемии, котораянаблюдается у пациентов с МС, повышается отложение жира в клетках печени[166] и мышцах [170], в том числе сердечной. Известно, что снижение уровняадипонектина связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний[145].
Эктопическое накопление липидов играет важную роль в развитии иусугублении ИР [169], в формировании ССЗ [15,34,60,94,100,159] (глава 1.2.1.) иНАЖБП [6,7,42,143] (глава 1.5).При ожирении и ИР увеличивается выработка свободных жирных кислот(СЖК) в результате липолиза жировой ткани под действием провоспалительныхцитокинов, а также контринсулярных гормонов. Как уже было отмечено, инсулинявляется мощным блокатором липолиза, поэтому при формировании ИР тканейактивируется процесс распада жира, что приводит к значительному повышениюуровня СЖК и активации провоспалительных сигнальных путей [52].Высокиеконцентрациижирныхкислот,преимущественнодлинноцепочечных насыщенных жирных кислот, инициируют или усиливают ужеимеющуюся инсулинорезистентность в печени, скелетных мышцах и жировойткани [136] (Рис. 5).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
