Диссертация (1140223), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Но независимо от того, служит лиожирение причиной или следствием этих патологических процессов, ИР ключевой фактор в развитии МС.Инсулин–гормон,регулирующийэнергетическийгомеостаз.Онстимулирует поглощение тканями глюкозы, свободных жирных кислот иаминокислот, играет ключевую роль в синтезе и хранении гликогена, жира, синтезебелка, а также в росте, пролиферации и дифференцировке клеток, предотвращаетсинтез глюкозы в печени (глюконеогенез) и мобилизацию жира (липолиз).Основные механизмы действия инсулина направлены на накопление организмомэнергии и структурных материалов (Рис.1). Действию инсулина противостояттакие гормоны, как глюкагон, кортизол, адреналин (контринсулярные гормоны).Инсулинорезистентность(ИР)определяетсякакснижениереакцииинсулинчувствительных тканей, в первую очередь печени, скелетных мышц ижировой ткани на физиологические концентрации инсулина [106].
ИР - результатвзаимодействия генетических, внутренних и внешних факторов. Среди последнихнаиболее важными служат гиперкалорийное питание и гиподинамия.Несмотря на ряд достижений в области изучения воспаления и ИР,начальные события, участвующие в инициации патологических событий и точныемеханизмы, участвующие в развитии ИР не до конца изучены [125]. Предложеныразличные пусковые механизмы в инициации воспалительного процесса иразвитииИР.Ожирениесопровождаетсяувеличениемвыработки15провоспалительных цитокинов жировой тканью [10,100,121], повышением уровнясвободныхжирныххроническогохарактернакислотвоспаления,(СЖК)вкрови,окислительногомитохондриальнаядисфункцияразвитиемстресса.[125],Длясубклиническогоожирениякотораятакжепроявляетсяразобщением окисления и фосфорилирования, гипоэнергетическими состояниями,увеличением количества активных форм кислорода (АФК) и активациейперекисного окисления липидов (ПОЛ) с повреждением мембран и ДНК, РНКклеток, что в конечном итоге запускает повреждение клеток и развитие фиброза.ИнсулинглюкозаαРецепторинсулинаАктивацияГЛЮТ-4ТранспортаглюкозыТрансмембранный сигналФосфорилированиеСинтезбелкаСИР-1Ras-комплексRafр70S6р90S6фосфорилированиеФосфорилирование ядерныхбелковСинтезбелкаРост иэкспрессия геновМАРКГликогенсинтетазаСинтезгликогенаМАРККФакторытранскрипцииСинтезлипидовРисунок 1.
Схема механизмы действия инсулина на клетки-мишени.СИР-1 – субстрат инсулинового рецептора-1Р70S6, P90 – белки передачи сигналаRas, Raf – малые ГТФ-связывающие белкиМАРК, МАРКК – киназы, участвующие в передаче сигнала внутриклеточноГЛЮТ-4 – переносчики глюкозы в мышечную и жировую ткани(инсулинзависимые).Избыток липидов вызывает накопление их внутриклеточных производных(диацилглицеролы и церамиды), которые усиливают ИР [53] (Рис.
2 и 5). Кроме16того, гипоксия адипоцитов, развивающаяся при ожирении, может приводить кусилению синтеза индуцируемого гипоксией фактора (HIF-1), который управляетэкспрессией провоспалительных белков, что способствует прогрессированиювоспаления и ИР [154]. Некоторые пищевые вещества, изменения внутриклеточнойpH, а также другие факторы, вовлеченные в воспалительные процессы, могутснижать чувствительность тканей к инсулину и приводить к развитию заболеваний,ассоциированных с МС и ИР.При висцеральном ожирении механизмы развития ИР связаны с повышениемвыработки провоспалительных цитокинов (ФНО-а, лептина, ИЛ-1, ИЛ-6,свободных жирных кислот и т.д.), конечных продуктов гликозилирования белков(которыеактивнообразуютсяпригипергликемии),чтоактивируетпровоспалительные сигнальные пути JNK (с-Jun N-terminal kinases) и IKKb/NF–kB(Inhibitor of NF-kappa-B kinases b) (Рис.
2). IKK киназы и JNK киназы участвуют вэкспрессии генов, связанных с воспалением, апоптозом, дифференцировкой,ростом,морфогенезом,миграциейипролиферацией[63].Этикиназыфосфорилируют белки по остаткам серина на субстрате инсулинового рецептора(СИР, IRS), блокируют фосфорилирование СИР по остаткам тирозина и,следовательно,ингибируютфосфорилированиепоэффектысерин/треониновыминсулинаостаткам,[84].такжеКрометого,увеличиваетдеградацию белков субстрата инсулинового рецептора (СИР), способствуяусилениюинсулинорезистентности[84].Рольпровоспалительныхкиназподтверждена в исследованиях на животных.
При специфическом ингибированииили генной мутации IKK или JNK киназ у животных с ожирением и СД 2 типа неразвивались инсулинорезистентность и воспаление [162].ИР приводит к снижению чувствительности клеток печени, мышц, жировойткани (основных органов, участвующих в поддержании гомеотсаза уровня глюкозыв период после еды (абсортивный)) к инсулину. В результате ИР снижается синтезгликогена и липидов, что увеличивает длительность циркуляции глюкозы ижирных кислот в крови.
Кроме того, снижается поступление глюкозы в мышечнуюи жировую ткань через инсулинзависимые транспортеры глюкозы - ГЛЮТ-4. ИРтакже вызывает активацию липолиза в жировой ткани и глюконеогенеза в печени.17Избыток жирных кислот захватывается печенью, из которых синтезируются жиры,что должно увеличивать синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП)для транспорта жиров из печени [148]. Однако при ИР этот процесс снижается, чтоприводит к накоплению жира (ТАГ) в печени и развитию НАЖБП. Это в своюочередьувеличиваетрискССЗ.ТакприНАЖБПповышаетсярисктромбообразования не только из-за развития проатерогенной дислипидемии, но ивследствиегиперкоагуляцииигипофибринолиза[10,165].Неалкогольныйстеатогепатит (НАСГ) и сопровождающий его фиброз печени, ускоряют иусугубляют дисфункцию эндотелия, атерогенез, тромбообразование [167].
Такимобразом, НАЖБП – отягощающий фактор течения атеросклероза и сердечнососудистых заболеваний [165,167].Циркуляция провоспалительных цитокинов в кровеносном русле при МСприводит к усилению синтеза эндотелиоцитами молекул адгезии и иммунныхклеток, что способствует развитию ЭД и ССЗ. Многие патологические процессы, воснове которых лежит хроническое воспаление и ИР, характерные для МС, могут вконечном итоге приводить к развитию фиброза различных органов и тканей.Ранними клиническими проявлениями фиброза сердечно-сосудистой системымогут служить: эндотелиальная дисфункция (ЭД) [5,67,119,155], гипертрофиямиокарда левого желудочка (ГЛЖ) [27,95], диастолическая дисфункция (ДД)левого желудочка [8,34], поздними – ХСН [17]. Развитию фиброза в печенипредшествует стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).18СЖК, липиды, ЛПС, хемокины, цитокины, провоспалительныестимулыПлазматическая мембранаЦерамидыПКСАФКСтресс ЭРМаркерымедиаторывоспаленияиЯдроИнсулинорезистентностьРисунок 2.
Механизм развития инсулинорезистентности (по Steven E. и соавт.(2006) с изменениями) [164].IRS – insulin receptor substrate – субстрат инсулинового рецептораАКФ – активные формы кислородаПКС – протеинкиназа ССтресс ЭР - стресс эндоплазматического ретикулумаJNK – с-Jun N-terminal kinases – киназы, которые связывают и фосфорилируюттранскрипционный фактор с-Jun по серинуAP-1 – адапторный белковый комплекс 1 JNKIkB – цитозольный ингибиторный белок NF-kBNF-kB - nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells - универсальныйфактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов имунного ответа,апоптоза и клеточного циклаTNFR - tumor necrosis factor receptor – рецептор к фактору некроза опухолей (ФНО)TTLRs – Toll-like receptor– рецептор к свободным жирным кислотамRAGE– receptor for advanced glycation end products - рецептор к конечнымпродуктам гликозилирования белковIL-1R- рецептор к интерлейкину-1191.2.
Жировая ткань, инсулино- и лептинорезистентность. За последниедесятилетия жировая ткань стала активно изучаться в связи с ее мощнымэндокринным влиянием и возможным формированием «вялотекущего» воспаленияразличных органов и тканей.Жировая ткань - не только энергетическое депо, но и эндокринный орган,вырабатывающий более 50 различных биологически активных веществ (БАВ) (Рис.3), участвующих в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, энергетическогогомеостаза.
Продукты обмена жировой ткани (СЖК) снижают чувствительностьтканей к инсулину, что способствует развитию ИР. Из-за повсеместнойлокализации жировой ткани в организме, а также ее мощной васкуляризациигормоны, выделяемые адипоцитами, распространяются и оказывают влияние навесьорганизм.Адипокиныможноклассифицироватьнадвегруппы:провоспалительные (ФНО-альфа, лептин, вистфатин, резистин, интерлейкины) ипротивовоспалительные (адипонектин, хемерин, васпин).Рисунок 3. Адипоцит – эндокринный орган.ИАП-1 – ингибитор активатора плазминогена-1ТФР-трансформирующий фактор ростаСЖК – свободные жирные кислотыФНОα - фактор некроза опухолей альфаИЛ-6 – интерлейкин-6C учетом особенностей строения была дифференцирована висцеральная иподкожная жировая ткань.
Важное значение имеет не столько ожирение, сколькостепень его выраженности, а также распределение жировой ткани. Именноизбыточное накопление жировой массы, особенно в абдоминальной области,служит причиной гормональных и метаболических нарушений, приводящих к20развитию ассоциированных с ожирением заболеваний [173] (Рис. 3). При ожирениипроисходит закономерное разрастание и увеличении количества адипоцитов.Ожирение и различные неблагоприятные внешние и внутренние воздействия(например, гипоксия, нарушение гомеостаза глюкозы и жирных кислот) могутповышать выработку жировой тканью провоспалительных и угнетать синтезпротивовоспалительныхцитокинов[10].Всеэтоприводиткразвитиюхронического «вялотекущего» системного воспаления, которое лежит в основеожирения, ИР и МС.Снижение скорости утилизации глюкозы в тканях в абсорбтивный период(после еды) стимулирует дополнительную секрецию инсулина β-клеткамиподжелудочной железы, приводя к развитию гиперинсулинемии.
Это необходимодля преодоления порога сниженной чувствительности к инсулину (компенсаторнаяреакциядляподдержаниягомеостазаглюкозы).Сдругойстороны,гиперинсулинемия подавляет распад жиров, что способствует прогрессированиюожирения.Развивается«порочныйкруг»:инсулинорезистентность–гиперинсулинемия – ожирение – инсулинорезистентность и т.д. [31]. Постояннаягиперинсулинемияпостепенноистощаетсекреторныйаппаратβ-клетокподжелудочной железы, что приводит к развитию нарушенной толерантности кглюкозе (НТГ) и с течением времени к формированию сахарного диабета 2 типа(СД 2 типа).Важную роль в распространении воспаления и развитии резистентности кинсулину играют инфильтрирующие жировую ткань макрофаги, которыеначинаютсекретироватьпровоспалительныецитокиныихемокины.Следовательно, адипоциты инициируют, а макрофаги увеличивают степеньвоспаления [10].Одним из основных медиаторов воспаления и инсулинорезистентностиявляются ФНО-α, продуцируемый жировой тканью.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
