Диссертация (1140221), страница 7
Текст из файла (страница 7)
et al., было выявлено, что тяжелыеформы гипергомоцистеинемии (ГГЦ) встречаются довольно редко, а частотавстречаемости средней степени данного заболевания (повышение уровнягомоцистеина более 15 мкмоль/л) встречается в 10% случаев в общей популяции.По результатам другого исследования Malinow M.R. et al., 1999 было доказано,что риски сердечно-сосудистых осложнений у людей с данной патологиейповышаются на 40% по сравнению с теми, у кого уровень гомоцистеина равен10 мкмоль/л [89,103,112].По данным Макацария А.Д.
и др. (2003), было установлено, что ГГЦявляется ведущим звеном в структуре тромбофилии у пациенток СПП,развитием ПОНРП, преэклампсии и других тромботических осложнений впериод беременности [22-24].Так же были изучены механизмы развития данного заболевания, какгенетически обусловленные, так и приобретенные. На сегодняшний день кприобретенным факторам относят такие системные заболевания, как сахарныйдиабет,хроническаяпочечнаянедостаточность,ревматоидныйартрит,гипотиреоидизм и др. Также на уровень ГЦ в крови может влиять применениелекарств, взаимодействующих с обменом ГЦ (теофиллин, метотрексат и др.),38возраст, образ жизни, дефицит витаминов (фолиевой кислоты, витаминов В6 иВ12), участвующих в обмене фолатов. К генетическим факторам развития ГГЦотносят наличие дефектов ферментов фолатного цикла (MTHFR C677T, MTAC,MTRR, MTR), что приводит к снижению их функциональной активности,нарушению фолатного цикла, накоплению гомоцистеина в клетках иповышению уровня гомоцистеина в плазме крови [78,83].Мутации генов метилтетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T и A1298C(MTAC)В 80-х гг.
учеными была доказана взаимосвязь между мутацией генацистатионин-β-синтазой и ГГЦ. Но позднее было выявлено, что более значимойпричиной повышения уровня ГЦ в крови является полиморфизм генаметилтетрагидрофолатредуктазыС677Т(MTHFRC677T).Нообевышеуказанные мутации являются наиболее частыми причинами наличия ГГЦ.Мутация MTHFR C677T приводит к умеренному повышению ГЦ в крови, приэтом характерно аутосомно-рецессивное наследование. По данным Kitchens K.S.et al.
(2002), частота гомозиготной мутации MTHFR C677T в популяциисоставляет 10 -12%, а гетерозиготной – около 40%. В России частотавстречаемости гомозиготной мутации MTHFR мутации составляет 10-20%, вЕвропе и на Среднем Востоке – 15%, в Америке и Африке – 0-1,4%[22,23,83,113].По данным Morita H. et al. (1999), при наличии гомозиготной мутацииMTHFR C677T у пациентов отмечается поражение сосудистой стенки,преждевременноеразвитиеатеросклероза,повышенныйрискразвитиятромбозов, сердечно-сосудистых заболеваний, поражение нервной системы[10,22,83].Из акушерских осложнений мутации MTHFR в аллелях C677T и A1298Cпредрасполагают к развитию преэклампсии, ПОНРП, ВЗРП, АГП, дефекта39развития нервной трубки плода (spina bifida), анэнцефалии, умственнойотсталости ребенка, такой патологии, как «заячья губа», «волчья пасть».
Пригомозиготном варианте мутации MTHFR A1298C повышен риск эмбриональныхопухолей. В результате исследования Cande V. A., Morgan R. P. Et al., 2007 быладоказано, что гомозиготная мутация MTAC повышает риск ПОНРП в 2,28 раз, вто время как комбинация гетерозиготных полиморфизмов MTHFR по двумаллелям (C677T и A1298C) встречается в четверти случаев всех ПОНРП. Nan Y.,Li H., 2015 в своем исследовании доказали влияние данной мутации на развитиепреждевременных родов А результаты метаанаaлиза 47 исследований (Lin J.,August P., 2005) выявили, что наличие гомозиготной мутации MTHFR C677Tсвязано с невысоким риском развития преэклампсии тяжелой степени (OШ 1,68;95% ДИ 0,93-2,06), в то время как другой метаанализ, проведенный ZusterzeelP.L., Visser W. et al., 2000, доказал значимость наличия данной мутации вразвитии преэклампсии.
По данным Макацария А.Д., Бицадзе В.О. 2003,гомозиготная мутация гена MTHFR C677T и, как следствие, повышенныйуровень ГЦ в крови, было выявлено у 45% женщин с привычнымневынашиванием беременности.Среди случаев беременности, осложненнойФПН, ВЗРП и АГП данная мутация и ГГЦ были выявлены у 22% обследуемыхженщин [22,83,96,135].Также стоит отметить, что по данным многих исследований былоустановлено, что наличие мутации MTHFR C677T может быть причинойразвития заячьей губы, волчьей пасти и пороков сердца плода [24,96].Мутация гена MTRRГен MTRR (метионин-синтаза-редуктаза) – это фермент, необходимый дляподдержанияактивностиметионин-синтазыпутемвосстановительногометилирования.
Частота встречаемости аллелей A/G, G/G в общей популяциидостигает 40 - 50%. У носителей данного полиморфизма повышен риск развития40сердечно-сосудистыхзаболеваний,атеросклероза,тромбоэмболическихосложнений. При сочетании данной мутации с полиморфизмом MTHFR рискразвития гипергомоцистеинемии увеличивается в 4 раза. В 2007 году в СШАбыло проведено исследование случай-контроль (Cande V. A., Denise E.et.
al.), вкотором приняли участие около 200 женщин с ПОНРП в анамнезе. По итогамэтого исследования, мутация гена MTRR была выявлена у 40,8% женщин, и былодоказано влияние данного полиморфизма на развитие ПОНРП. Также, как идругие дефекты генов фолатного цикла, мутация MTRR предрасполагает кразвитию патологии нервной трубки плода. В 2006 году в Нидерландах былопроведено исследование (Van der Linden, Heijer M, Afman L.A. et al.) по изучениювзаимосвязи полиморфизма MTRR и дефектов нервной трубки плода.
Висследовании приняли участие более ста женщин-матерей у которых родилисьдети с данной патологией. По итогам исследования было доказано, что наличиемутациигенаметионин-синтазыредуктазыприводиткдвухкратномуувеличению риска развития Spina bifida у плода (табл.6). При сочетании данноймутации с полиморфизмом MTHFR C677T риск увеличивается в 4 раза.
Spinabifida на фоне дефицита витамина В12 встречается в 5 раз чаще, чем в группеконтроля [22,71,83,164].Мутация гена MTRMTR является ферментом, В12-зависимой метионин-синтазой. Кодируетаминокислотную последовательность фермента метионинсинтазы - одного изключевых ферментов обмена метионина. Фермент катализирует образованиеметионина из гомоцистеина путём его реметилирования. Частота встречаемостиданной мутации в общей популяции (аллелей A/G, G/G) составляет 20 - 30%. Приэтом, полиморфизм данного гена не является независимым фактором рискасердечно-сосудистыхзаболеваний,анапрямуюассоциируетсясгипергомоцистеинемией. При наличии этой мутации у беременной женщины неисключаются различные варианты патологии беременности, такие как синдромДауна и патология развития нервной трубки, изолированные расщелины губы и41нёба, невынашивание беременности (табл.6).
Если же к этому полиморфизмуприбавляется дефицит витамина В12, то в значительной степени возрастает рискфетоплацентарной недостаточности, а также возрастают и риски патологииразвития плода. На основании исследования Furness D.L., Fenech M.F., 2008 быладоказано, что полиморфизм гена MTR является важным фактором рискаразвития фетоплацентарной недостаточности [22,71,83,164].Как ранее было отмечено, что генетические мутации генов фолатногоцикла, дефицит витаминов группы В и, как следствие, повышенный уровеньгомоцистеина в крови, играют ведущую роль в развитии дефектов нервнойтрубки плода (ДНТ). В России ежегодно регистрируются до 0,45% случаев ДНТ.Смертельный исход при этом пороке достигает 300 новорожденных, чтосоставляет 2% от детской смертности.
В США ежегодно регистрируют 1 случайДНТ на 1000 беременностей, при этом 4000 беременностей ежегоднопрерываются либо самопроизвольно, либо искусственно вследствие нарушенияразвития ЦНС плода [22,23,112,164].Учитывая тяжелые последствия данного заболевания, тромботическиеосложнения, а также осложнения беременности, гипергомоцистеинемияявляется легко обратимым фактором риска, а наличие мутаций генов фолатногоцикла легко поддаются медикаментозной компенсации.
Уровень гомоцистеина вкрови снижается при приеме препаратов фолиевой кислоты, а также витаминовгруппы В (B6, В12) [9,22,36,113].В таблице 6 приведена статистика частоты встречаемости мутаций геновфолатного цикла, а также частота возникновения тромботических осложнений ипатологий беременности.42Таблица 6Частота встречаемости мутаций генов фолатного цикла, и связанные сними риски тромботических осложнений и патологии беременности.ГенЧастота вТромботическиепопуляцииосложненияОсложнения беременности* ГГЦ – в 10 раз* Дефекты нервной трубки уплода – в 2 раза*Ишемическая болезньсердца – в 1,6 раза*АтеросклерозMTHFR C677T30 - 40 %*Артериальные ивенозные тромбозы*Развитие сердечнососудистых заболеваний* Синдром Дауна идругие хромосомныесиндромы – в 2 раза* Заячья губа, волчья пасть –в 2 раза* Анэнцефалия* Преэклампсия* ПОНРП* ВЗРП*АГП*Риск ПОНРП выше в 2,28 раз*Преэклампсия* ВЗРП*АГП*Частотавенозныхтромбозов – 19%MTHFR A1298C20 - 30 %*Развитиесердечно-сосудистых заболеваний*Атеросклероз*СПП в 2,7% случаев*ФПН*Повышает рискэмбриональных опухолей*Преждевременные роды* Дефекты нервной трубки уплода – в 2 раза* Заячья губа, волчья пасть – в2 раза43Продолжение таблицы 6*Риск развития ГГЦ выше в 4раза* Spina bifida у плода – в 2 раза* Spina bifida на фоне дефицитаMTRR A66G40 – 50 %*Сердечно-сосудистыевитамина В12 – в 5 раззаболевания* Spina bifida на фоне сочетания* Атеросклерозс полиморфизмом c.665C>T в* Тромбоэмболиягене MTHFR – в 4 раза*ПОНРП*СПП*Гипергомоцистеинемия* Сердечно-сосудистыеMTR A2756G20 – 30 %заболевания*Прогнозприонкопатологии* Синдром Дауна – в 3,5 раза* Заячья губа, волчья пасть –в 2 раза*Патологияразвитиянервной трубкиАнтифосфолипидный синдромНаряду со всеми приобретенными формами тромбофилии исключительноважным с точки зрения тромботических осложнений и акушерской патологииявляется антифосфолипидный синдром.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
