Диссертация (1140221), страница 5
Текст из файла (страница 5)
И.М. СеченоваМинздрава России (Сеченовский Университет) под руководством член-корр.РАН, проф. Макацария А.Д. Наличие данной мутации также повышает рискранних венозных и артериальных тромбозов, риска развития инфаркта миокарда,инсульта, тромбозов на фоне приема КОК.
Из акушерских осложнений средипациенток с привычным невынашиванием беременности, ПОНРП, ФПН, АГП иЗВУР, а также с бесплодием необъяснимого генеза была обнаружена мутациягена протромбина Thr165Met [22,24].Таблица 2Частота встречаемости мутации протромбина G20210A и связанные с нейриски тромботических и акушерских осложненийГенЧастота вТромботическиепопуляцииосложненияПротромбин 1-4%G20210AОсложнения беременности* Венозный тромбоз – в 3 *Частотавстречаемостиразабеременных с ВТЭ – 10-20%* Инфаркт миокарда*СПП – 2-4 %ув возрасте до 51 года – в 5 *Необъяснимое бесплодиераз*Преэклампсия* Инфаркт миокарда*ПОНРПна фоне курения – в 40 раз *Привычное невынашивание*Риск ТГВ увеличивается *ФПНв 3,4 раза*АГП*ВЗРП*HELLP-синдромКак уже отмечалось ранее, несмотря на то, что в циркуляции имеются всефакторы, необходимые для образования тромба, в естественных условиях приналичии целых сосудов кровь остается жидкой.
Это обусловлено наличием вкровотоке противосвертывающих веществ - естественных антикоагулянтов.26Естественные антикоагулянты делятся на первичные и вторичные. Первичныеантикоагулянты всегда присутствуют в циркуляции, вторичные – образуются врезультате протеолитического расщепления факторов свертывания крови впроцессе формирования и растворения фибринового сгустка. Таким образом,врожденный или приобретенный дефицит естественных антикоагулянтовприводит к тяжелым тромботическим осложнениям. Наиболее опаснымипатологиями и важнейшими факторами развития тромбозов являются дефицитПротеина С, Протеина S и антитромбина III [1,3,10,23].Дефицит протеина СПротеин С (PC) является естественным антикоагулянтом, витамин Кзависимым гликопротеину, в неактивной форме он синтезируется в печени.Активированный протеин С - сериновая протеаза, функция которой направленана инактивацию факторов Vа и VIIIа, важный регулятор активности тромбина наповерхности эндотелия.
Протеин С активируется при взаимодействии тромбинас тромбомодулином. Эта связь ускоряет образование тромбина в формуактивированного протеина С. Активность протеина С усиливается егокофактором - протеином S. Активированный протеин С протеолитическиинактивирует факторы Vа и VIIIа в присутствии протеина S, фосфолипида икальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина. В норме уровеньпротеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается исоставляет 70-150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде[22,23,46,79].Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена.
Известноболее 150 вариантов мутаций гена. Очень часто дефицит протеина С сочетаетсяс мутацией фактора F V Leiden. Дефицит протеина С встречают несколько чаще,чем дефицит антитромбина III. По данным Cooper D.N et al., 1997 среди больных27с ТГВ и ТЭЛА эту патологию отмечают примерно у 10% пациентов, в то времякак дефицит антитромбина III выявляется только у 3-8%.
[22,24,174].Дефицит протеина С наследуется аутосомно-доминантно. Уровеньпротеина С у гетерозиготных носителей равен 30-60% от нормы, гомозиготныепрактически не имеют протеина С и погибают внутриутробно или сразу послерождения. Чаще всего проявление данной патологии манифестирует в молодомвозрасте (20-30 лет). По данным Pabinger I. et al., 1996 г. к 30 годамтромботические осложнения проявляются у 50% носителей данной мутации, к40 годам – у 80%. По результатам другого крупного исследования случайконтроль (Haywood S.
et. al., 2005) была выявлена взаимосвязь данной мутациии артериальных тромбозов. Доказано, что наличие врожденного дефицитапротеина С повышает риск развития инсульта у молодых людей в 6,5 раз[25,46,51,139].В 1993 году было проведено исследование Henkens C. et al., по результатамкоторого выявилось развитие тромботических осложнений у 30% пациентов сврожденным дефицитом протеина С и у 3% пациентов при нормальном егоуровне.
Наиболее частыми тромботическими осложнениями при дефицитепротеина С являются тромбоз глубоких вен (в 63 % случаев) и ТЭЛА (40%) ирецидивирующие поверхностные тромбофлебиты. По данным Sugiura et al., 2005риск развития тромботических осложнений при наличии дефицита протеина Сво время беременности составляет 3-10%, в послеродовом периоде – 7-19%. Рискмертворождений при данной патологии увеличивается в 2,5 раз (B.Sanson et al.,1996). Также среди осложнений беременности при носительстве данной мутациичаще всего встречаются привычное невынашивание (до 27,9%), микротромбозыплаценты и соответствующие нарушения фетоплацентарного кровотока,неонатальная, коагулопатия; синдром неонатальной фульминантной пурпуры(проявляется экхимозами в области головы, туловища, конечностей, частосопровождаетсяцеребральными[51,79,139,159,161].тромбозамииинфарктом(табл.3)28Дефицит протеина SПротеинS(PS)являетсявитаминК-зависимымпротеинусантикоагулянтными свойствами, неэнзиматическим кофактором протеина С ипринимает участие в инактивации факторов Va и VIIIa.
Как и протеин С, протеинS синтезируется в печени. В кровообращении он существует в 2 формах свободного протеина S и связанного с С4-компонентом комплемента. В норме60-70% протеина S связано с С4-компонентом комплемента - регуляторомклассического пути системы комплемента. Уровень связывания протеина S с С4компонентом комплемента определяет содержание свободного протеина S.Только свободная форма протеина S служит кофактором активированногопротеина С (АРС) [22,24,25,53].В норме уровень протеина S в плазме составляет 80-120%. Прибеременности уровень и свободного, и связанного протеина S снижен исоставляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде [20,22].Первые данные о взаимосвязи врожденного дефицита протеина S стромботическими осложнениям были представлены Walker в 1984 году.Последующие исследования в семьях с наследственным дефицитом протеина Sтолько подтвердили эту гипотезу.
Дефицит протеина S наследуется аутосомнодоминантно. В основном встречаются случаи гетерозиготного носительства. Внастоящее время известно до 70 мутаций гена протеина S. Врожденный дефицитпротеина S в общей популяции встречается 1 на 15-20000 или в 0,03-0,13%. Улиц с врожденным дефицитом протеина S риск тромботических осложненийвозрастает в 6-10 раз. Манифестирует данная патология в виде тромбоза обычнов молодом возрасте до 25 лет, а риски рецидива тромбозов по данным GoodnightS.H. et al., 2001 составляют 63%.
Наиболее частыми клиническими проявлениямипри данной патологии являются ТГВ, ТЭЛА и поверхностные тромбофлебиты.Также часто встречаются случаи артериальных тромбозов. Что касаетсяосложнений беременности, по данным Sanson S.B. et al., 1996, при наличии29дефицита протеина S, риск самопроизвольного выкидыша, антенатальнойгибели плода (АГП) увеличивается в 1,8 раз (табл.3) [24,51,65,79,80].Дефицит антитромбина IIIАнтитромбин III (АТ III) является естественным антикоагулянтом,гликопротеином, который отвечает за 75% всей антикоагулянтной активностиплазмы.
АТ III, как и PAI-1 принадлежит к семейству серпинов, являетссясериновым ингибитором протеиназ (кофактором гепарина 1). Он формируеткомплексы с тромбином, калликреином, факторами IXa, Xa, XIa и XIIa,инактивируя их прокоагулянтную активность. В присутствии гепарина этареакция ускоряется более чем в 10000 раз [10,22,24].Врожденный дефицит антитромбина III известен с 1965 года, когдаEgebergвпервыевыявилвзаимосвязьмеждудефицитомATIIIитромботическими осложнениями. Наследуется данная патология аутосомнодоминантно, в основном встречается гетерозиготное носительство, так какгомозиготы обычно погибают в раннем возрасте вследствие тромботическихосложнений. По последним данным известно до 250 мутаций этого гена.Распространенность данной патологии сильно отличается у жителей в разныхэтнических группах. В европейской части населения частота встречаемостидефицита АТ III составляет 1:2000-1:5000. По данным Kitchens K.S.
et. al., 2002распространенность данной патологии в популяции составляет 1:250-1:500Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота встречаемостидефицита АТ III составляет 3-8%, а риск тромбозов при носительстве даннойпатологии увеличивается даже больше, чем при мутации F V Leiden - в 6-10 раз.По данным многочисленного шотландского исследования, основанного наизучении крови доноров, почти из 9700 обследованных (0,18%) у 16 былобнаружен дефицит антитромбина III [23,24,163].30Существует две формы дефицита AT III, 1 тип характеризуется снижениемуровня АТ III в плазме крови и снижением его активности, для 2 типа характерноснижение активности AT III при его нормальном уровне в плазме. Клиническиепроявления данной мутации обычно манифестируют в возрасте от 10 до 35 лет(у 5% носителей тромбозы возникают впервые до 10 лет), с возрастом рисктромбообразования увеличивается (у 95% носителей тромбозы возникают в 5060 лет) [Goodnight S.H.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
