Диссертация (1140221), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Все это привело кзначительному уменьшению частоты нежелательных побочных эффектов исущественно повысило интерес женщин к использованию гормональнойконтрацепции. Однако, принимая во внимание высокую распространенностьданной категории препаратов, необходимо учитывать, что даже небольшоеповышение риска при их приеме может нанести непоправимый вред здоровьюбольшому проценту населения.1.2 Генетические и приобретенные формы тромбофилии, как факторриска тромботических и акушерских осложненийГормональная контрацепция, как метод предохранения от нежелательнойбеременности и метод лечения различных гинекологических патологий, скаждым годом приобретает большую распространённость среди женщинрепродуктивного возраста.
Применение КОК связано с целым рядом побочныхэффектов,носамымиопаснымиичастовстречающимисяявляются19тромботические осложнения. В настоящее время установлено, что важнейшей ихпричиной являются врожденные или/и приобретенные, порой скрытые,нарушениясистемыгемостаза,предрасполагающиекповышенномусвертыванию крови и тромбозам [11,23,25].Еще в 1856 году Рудольф Вирхов предложил гипотезу, которая приводит кпониманию трех основных причин венозного и артериального тромбоза:снижение скорости кровотока, повреждение стенки сосуда и изменение составациркулирующейкрови.Помереизучениягемостатическихифибринолитических путей выяснилось, что существуют определенные факторы,которые могут создать дисбаланс в процессе свертывания крови и, такимобразом, привести к тромбозу, как первоначально предполагал Вирхов.Изучение путей коагуляции и фибринолиза помогло определить конкретныефакторы,которыемогутвызватьтакойдисбалансвгемостазе.Предрасположенность к тромбообразованию может возникать как из-за наличиягенетических факторов, так и приобретенных изменений в механизмесвертывания крови или, чаще, взаимодействия между генетическими иприобретенными факторами.
Однако, если в обычной жизни наличиегенетическойтромбофилииприсоединениинекоторыхможетпротекатьфакторовчащебессимптомно,всегоможнотопринаблюдатьфенотипические проявления данной патологии. К таким факторам относятся:оперативныевмешательства,иммобилизацией,травмы,ожирение,курение,сопровождающиесядлительныедлительнойавиаперелеты,онкологические заболевания, прием гормональных контрацептивов и периодбеременности. Так, период беременности сопровождается физиологическойгиперкоагуляцией на фоне высоких уровней гормонов в крови и большойнагрузкой на сердечно-сосудистую систему, также и прием гормональныхконтрацептивов[8,20,22,145,150].предрасполагаеткповышенномусвертываниюкрови20Так же необходимо принять во внимание наличие в организмекомпенсаторных возможностей, так называемых естественных антикоагулянтов(антитромбина III, протеина С, протеина S).
Их физиологическая рользаключается в препятствовании активации факторов свертывания крови,нейтрализации и ингибировании активных факторов коагуляции, блокированиюактивации тромбоцитов, их активных форм и (или) тромбоцитарных факторов настадиях как протромбиназо-, так и тромбинообразования, способствующихпоявлению фибрина, а также препятствованию полимеризации фибринмономеров. Соответственно, их врожденный или приобретенный дефицитприводит к повышенному риску тромбозов [20,24,46].На данный момент известно немало полиморфизмов генов, а такжеприобретенных состояний, предрасполагающих к повышенному свертываниюкрови.
В той или иной комбинации их наличие является фактором риска кактромботических осложнений, так и различных осложнений беременности. Нижеприведены наиболее распространенные врожденные и приобретенные патологиисистемы гемостаза.Мутация фактора V LeidenМутация фактора свертывания V Leiden (F V Leiden) была открыта в 1994году Bertina R.M., et al., и до сих пор считается наиболее распространеннойпричиной тромбофилии, выявляется у 5% европейцев и у около 50% пациентовс тромбозами. По данным Bick R.L., 2002 наличие мутации фактора V Leidenувеличивает риск ВТЭ у гетерозиготных носителей в 3-8 раз по сравнению собщей популяцией, у гомозиготных носителей - в 50-80 раз [22,24,58,167].С момента открытия мутации было проведено множество исследованийпациентов со склонностью к тромбообразованию.
Так в 1995 году Rosendaal etal. провели исследование, в которое были включены 471 пациент в возрасте до70 лет с наличием по меньшей мере единственного эпизода тромбоза в течениежизни. Мутация фактора V Leiden была выявлена у 19,5%. По данным другого21исследования P. Ridker et al. в 1995 году среди врачей мужского пола с тромбозомглубоких вен (ТГВ) или ТЭЛА в анамнезе, мутация F V Leiden была обнаруженау 11,6%. Относительный риск тромбообразования при данной мутации составил2,7 [61,167,168].Ежегодные случаи тромбоэмболических осложнений при мутации F VLeiden cоставляют 0,67% (0,1% в общей популяции). Следовательно, рисктромбообразования у носителей данной мутации увеличивается в 6,6 раз[22,24,154].Существуют также сведения о том, что риск тромботических осложненийу женщин – носителей мутации фактора V Leiden значительно выше, чем умужчин.
По результатам исследования Vandenbrouke et al. в 1994 году, из 155женщин c ТГВ, у 23 % была обнаружена данная мутация. Таким образом, упациенток с мутацией фактора V Leiden риск тромботических осложненийувеличивается 8 раз. По данным Ridker P.M.
et al. 1995, у мужчин с такоймутацией риск тромботических осложнений увеличивается в 2,7 раза [48,61,119].Так же наличие данной мутации может влиять на течение и исходыбеременности. Как уже доказано, мутация фактора V Leiden может вызыватьтакиеосложнениябеременности,каксиндромпотериплода(СПП),преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты (ПОНРП),преэклампсию, внутриутробную задержку роста плода (ВЗРП) и др. [24,162,179].Суть данной мутации заключается в замене аминокислот аргинина наглутамин в позиции 506 гена, кодирующего фактор V.
В результате мутации F VLeiden происходит нарушение функции системы протеина С, самого важногоантикоагуляционного пути в организме. В условиях обычной жизни, когдасохраняются компенсаторные функции организма, фенотипически мутацияможет себя никак не проявлять. Но при наступлении беременности, когда ворганизме происходят естественные процессы гиперкоагуляции и рисктромботических осложнений увеличивается в 5-6 раз, наличие сопутствующей22мутации фактора V Leiden создает предпосылки для своей фенотипическойреализации, а именно, развитие микротромбоза, системной эндотелиопатии,нарушения маточно-плацентарного кровотока, инфаркта плаценты [22,24,162].По данным многочисленных исследований, у женщин-носителей данноймутации привычное невынашивание беременности наблюдается в 2 раза чаще,риск преждевременных родов повышается в 6 раз, риск ПОНРП увеличивается в17 раз.
А Dizon-Townson et al. 1996 в своем исследовании доказали, что рискразвития тяжелых форм преэклампсии и HELLP-синдрома у носителей мутациифактора V Leiden увеличивается 5 раз [24,162,179.Что касается применения КОК, по данным D.N. Cooper et al., 1997, уженщин с гетерозиготной мутацией фактора V Leiden риск ВТЭ увеличивается в34 раза по сравнению с группой контроля. При наличие гомозиготной мутации,риск тромбозов увеличивается в 80-100 раз, по сравнению с группой контроля(табл.1) [22,48,167,168].Таблица 1Частота встречаемости мутации F V Leiden и связанные с ней рискитромботических и акушерских осложненийГенF V LeidenЧастота вТромботическиепопуляцииосложнения2-7%Осложнения беременности*Выявляется у 50% с*Частота встречаемости утромбозамибеременных с ВТЭ – 30-50%*Венозные тромбоэмболии*СПП – 20 %(при А/A) - в 3,7 раза*Необъяснимое бесплодие* Риск повторной*Преэклампсиятромбоэмболии (при А/А) –*ПОНРПв 4 раза*Привычное невынашивание* Инфаркт миокарда (прибеременностиА/А) – в 1,5 раза*ФПН*Риск ТО при приеме КОК у *АГПгетерозигот*ВЗРП23Продолжение таблицы 1увеличивается в 34 раза, у* Риск развития HELLP-гомозигот – в 80-100 разсиндром увеличивается в 5 раз*Риск ТО при приеме ЗГТ*Риск преждевременныхувеличивается в 7 разродов увеличивается в 6 разМутация протромбина G20210AПротромбин синтезируется в печени и является главным фактором вкаскадном процессе свертывания крови.
В ходе ферментативного расщепленияпротромбина образуется тромбин - первая стадия образования кровяногосгустка. Мутация гена протромбина (G20210А) характеризуется заменойнуклеотида гуанина (G) нуклеотидом аденин (А) в позиции 20210. Эта мутацияповышает уровень протромбина в крови в полтора-два раза [22,24,119].Наличие мутации протромбина G20210A также считается наиболееопасной по риску тромбообразования и частой причиной врожденнойтромбофилии. Известна данная мутация с 1996 года, когда Poort S et al. провелиисследования 28 пациентов с отягощенным семейным тромботическиманамнезом. После проведения диагностики методом ПЦР мутация протромбинаG20210A была обнаружена у 18%.
В группе контроля мутацию выявили у 6,2%.В 1998 было проведено исследование F. Rosendaal et al., где из 5500 пациентовданная мутация была выявлена у 2-4%. Частота встречаемости гетерозиготноймутациипротромбинавпопуляциисоставляет1:25000,арисктромбообразования увеличивается в 2-6 раз. Мутация протромбина в популяциивстречается так же часто, как и мутация F V Leiden, и для обеих мутацийхарактерно аутосомно-доминантное наследование. Также встречаются случаикомбинированной формы тромбофилии, при которой сочетаются наследованиемутации F V Leiden и протромбина, в таком случае риск тромботическихосложнений увеличивается в 50-80 раз, как при носительстве гомозиготнойформы мутации F V Leiden.
Частота встречаемости данной комбинации мутаций24составляет 3 случая на каждые 500 пациентов с венозным тромбозом в анамнезе[24,46,48,56,60].В результате крупного исследования по изучению распространённостимутации F II протромбина G20210A, которое было проведено в 9 странах ивключало 5527 пациентов, в Южной Европе распространенность составила 3%,в Северной Европе - около 1,7%.
Данная мутация, как и мутация F V Leiden,крайне редко встречается в Азии и Африке. Распространенность мутациипротромбина среди жителей Кавказа составляет 2% [22,119].По результатам недавних исследований, наряду с тромбозом глубоких вен(риск ТГВ у таких пациентов увеличивается в 3,4 раза, в сравнении с общейпопуляцией)даннаямутацияможетвызыватьцереброваскулярныетромбоокклюзивные осложнения. Также, как и при других мутациях геновсистемы гемостаза, риск развития тромботических осложнений при наличиимутациипротромбинамногократновозрастаетприприемеоральныхконтрацептивов и во время беременности.
В частности, нередко описываютсяслучаи тромбозов редких локализаций (вен головного мозга, чревного ствола)приприёмеоральныхконтрацептивовуносителейданноймутации[1,7,62,131,154].Чаще всего (в 75% случаев) тромботические проявления мутациипротромбина манифестируют после 45 лет, хотя риск повторных тромбозоввелик у лиц моложе 45 лет (ОР = 4,8) [3,24].Также доказано, что мутация протромбина встречается у 7-8% женщин ссиндромом потери плода и у женщин, перенесших преждевременную отслойкуплаценты (табл.2) [24,162,179].В последнее время стала известна другая мутация протромбина в локусеThr 165 Met, которая еще мало изучена. Ее неотъемлемое влияние на системугемостаза в сторону гиперкоагуляции и, как результат, повышение рискатромбозов и осложнений беременности у носителей данной мутации доказывают25клинические исследования кафедры Акушерства и гинекологии медикопрофилактического факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
