Диссертация (1140221), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Этопривело ко второй волне паники, в результате чего многие женщины прекратилиприемгормональныхконтрацептивов,чтоувеличилочастотунезапланированных беременностей и абортов. В связи с этим ученыесконцентрироваликонтрацептивныхсвоевниманиепрепаратовинапрогестагеновомкомпонентерискахтромботическихосложнений.Последующие исследования несколько изменили, но не полностью опроверглиэти эпидемиологические данные, так было выявлено, что большинствотромбозов возникало в первый год приема препаратов, а врачи рекомендовалипрепараты III поколения женщинам с повышенным риском развития тромбозов[23,25,33]. Тем временем, на рынке появилась группа препаратов, включающихв себя прогестины, обладающих антиандрогенным эффектом: диеногест (ДНГ) идроспиренон (ДРСП). ДНГ был синтезирован в 1979 году и был введен длямедицинского использования в 1995 году.
ДРСП появился на рынке в 2000 году.Имея антиандрогенные и антиминералкортикоидные эффекты, эти препараты14нашли свое применение в лечении многих гинекологических заболеваний [2,17,29, 32, 84].С момента появления гормональных контрацептивов рынке до настоящегомомента было проведено множество исследований по оценке тромботическогориска данной категории препаратов. Так, исследование случай-контроль A.V.H.Vlieg, проведенное в 2009 году в ведущих клиниках Нидерландов, показалоувеличение риска венозного тромбоза в пять раз у женщин, принимающихгормональные контрацептивы по сравнению с теми, кто их не принимает(контрольная группа) (отношение шансов (ОШ) 5,0; 95%; доверительныйинтервал (ДИ) от 4,2 до 5,8).
Риск явно различался по типу прогестагена и дозеэстрогена. Применение оральных контрацептивов, содержащих ЛНГ, приводилопочти к четырехкратному увеличению риска венозного тромбоза (ОШ 3,6, 2,94,6) по сравнению с теми, кто не принимает ОК, тогда как для препарата,содержащего гестоден риск венозного тромбоза по сравнению с группойконтроля был увеличен в 5,6 раз (ОШ 5,6; 3,7-8,4), для дезогестрела - в 7,3 раза(7,3; 5,3-10,0), для ЦПА – в 6,8 раз (6,8, 4,7-10,0) и для ДРСП увеличение рискасоставило 6,3 раз (6,3, 2,9-13,7). Также отмечается, что риск венозного тромбозабыл связан с дозой эстрогена [159,173,174].С 2001 по 2009 год в Дании проводилось крупное национальное реестровоекогортное исследование.
Профессор Lidegaard и др. также оценивали рисквенозной тромбоэмболии при применении комбинированных оральныхконтрацептивов в зависимости от типа прогестогена и дозы эстрогена. Висследовании было зарегистрировано 4246 женщин с тромботическимиосложнениями на фоне приема КОК. Также в данном исследовании рискиоценивались с учетом возраста, длительности приема и уровня образования.Частота случаев ВТЭ в контрольной группе составила 3,7 на 10 000 женщин вгод. По сравнению с группой контроля относительный риск венознойтромбоэмболии у тех женщин, кто принимал ОК с ЛНГ в комбинации с 30 мкгЭЭ составил 2,19 (95% ДИ, 1,74-2,75), а при приеме ЛНГ с 30-40 мкг ЭЭ - 2,2815(1,85-2,83)).
Относительный риск венозной тромбоэмболии при приеме КОК с 30мкг этинилэстрадиола в сочетании с дезогестрелом составил 4,21 (3,63-4,87),гестоденом - 4,23 (3,87-4,63), а ДРСП - 4,47 (3,91-5,11). Соответствующие оценкиоральных контрацептивов с теми же прогестагенами, но с 20 мкг ЭЭ, были 3,26(2,88-3,69), 3,50 (3,09-3,97) и 4,84 (3,19-7,33). И только препараты, содержащиечистые прогестагены не повышали риск ВТЭ, независимо от того, принималисьли они как таблетки с низкой дозой норэтистерона, либо таблетки сдезогестрелом, или в виде гормональных рилизинг систем [122-125].В немецком исследовании случай-контроль J.
Dinger (2007-2010 гг.)оценивал риски ВТЭ при использовании оральных контрацептивов новогопоколения, содержащих ДРСП и ДНГ, который впервые был включен висследование.Проведениеданногоисследованиябазировалосьнапротиворечивости данных двух вышеупомянутых европейских исследований(A.V.H. Vlieg и Lidegaard 2009) и двух крупных проспективных когортныхисследований,специальнопредназначенныхдляоценкирискатромбоэмболических осложнений среди женщин, принимающих КОК с ДРСП.В первом исследовании (J. Dinger, 2007) среди 60 000 европейских женщин,принимающих КОК с ДРСП, не было обнаружено доказательств повышенногориска ВТЭ по сравнению с женщинами, принимающими ЛНГ. Это исследованиеисключало женщин, принимающих препараты на протяжении долгого времени,и в его разработке и анализе были предприняты все необходимые меры дляконтролязапогрешностямипонесколькимфакторам,включаяпродолжительность применения КОК, индекс массы тела и семейный анамнезВТЭ [85,86].
Кроме того, в другом крупном когортном исследовании (Seeger JD,2007), которое включало 67 000 женщин из автоматизированной базы данныхстраховых компаний США, никаких доказательств повышенного риска ВТЭсредиженщин,принимающихпрепараты,содержащиедроспиренонотносительно тех, кто принимает КОК, содержащие другие прогестагены,включая ЛНГ обнаружено не было [153].
На основании этих данных, целью16исследований Dinger J было предоставить дополнительный набор эмпирическихданных в проводимом исследовании для более четких выводов. Былопроанализировано 680 случаев ВТЭ и 2720 женщин группы контроля.Полученные данные корректировались с учетом девяти потенциальныхфакторов погрешности, включая персональный и семейный анамнез ВТЭ, индексмассы тела, продолжительность использования КОК и курение. Соотношениешансов (OШ) для ВТЭ, связанное с применением КОК, по сравнению сженщинами, которые никогда не принимали КОК до индексируемой даты,составляло 1,9 (95% ДИ 1,5-2,5), скорректированное ОШ составило 2,3 (95% ДИ1,7- 3.0).
Оценка препарата, содержащего ДНГ/ЭЭ по сравнению с любымидругиминизкодозированнымиКОК составила 0,9(95% ДИ0,6-1,3),скорректированное OШ - 0,9 (95% ДИ 0,6-1,4). Первоначальные ОШ для ДНГ/ЭЭи ДРСП/ЭЭ по сравнению с низкими дозами ЛНГ/ЭЭ составили 1,1 (95% ДИ 0,71,8) и 1,0 (95% ДИ 0,6-1,6) соответственно; Скорректированные ОШ были 1,1(95% ДИ 0,7-1,9) и 1,0 (95% ДИ 0,6-1,8). Данное исследование еще разподтвердило повышенный риск тромбоэмболических осложнений у женщин,принимающих КОК. А также тот факт, что ОШ риска ВТЭ (первоначальных искорректированных) при приеме препаратов, содержащих ДНГ/ЭЭ и ДРСП/ЭЭпри сравнении с другими низкодозированными КОК, включая препарат ЛНГ/ЭЭимели схожие данные и не подтверждают повышенного риска развития ВТЭ дляпрепаратов, содержащих диеногест и дроспиренон [85,86].Таким образом, за последние 10 лет было проведено множествоисследований по сравнению различных типов прогестинов в их влиянии насистему гемостаза для выявления наиболее безопасного препарата у женщин.Существуеттакжеклассификациякомбинированныхоральныхконтрацептивов по ежедневным дозам гормональных составляющих в течение 1месяца.
Различают 3 группы:17 Монофазные - уровень гормональных веществ в препарате остаетсянеизменным в течение всего приема («Ригевидон», «Регулон»,«Новинет», «Фемоден», «Диане-35», «Логест», «Силест»); Двухфазные - содержат две различные комбинации эстрогена ипрогестина («Антеовин», «Нео-эуномин»); Трехфазные - содержат три комбинации гормонов, которыеменяютсявтечениеменструальногоцикла(«Три-регол»,«Тризистон», «Триквилар», «Триновум»).Двухфазные и трехфазные препараты в отличие от монофазных былисозданы для имитации секреции эстрогенов и гестагенов в нормальномменструальном цикле. Суммарное содержание стероидов в них ниже, чем удругих препаратов, поэтому ниже вероятность возникновения побочныхэффектов, но при этом они считаются несколько менее надежными. Ввиду ихособойсхемыприменения,такиепрепаратынерекомендуютсяприэндометриозе, фиброзно-кистозной мастопатии, гиперпластических процессахэндометрия, но весьма эффективны у молодых нерожавших женщин припосткастрационном синдроме, при лечении альгодисменореи, а также у женщинстарше 35 лет [29,32,33].ЗапоследниедесятилетияКОКявляетсянетолькосамымраспространенным методом контроля рождаемости, но и препаратом выбора влечении многих заболеваний.
По данным многочисленных исследований,применение КОК ассоциируется с рядом положительных, неконтрацептивныхэффектов: снижение частоты гиперпластических процессов в молочных железахна 40-60%, нормализация менструальной функции, уменьшение частотыдисфункциональныхматочныхкровотечений,гиперплазииэндометрия,воспалительных заболеваний половых органов, возникновения внематочнойбеременности, железодефицитных анемий, а также вероятности развитияпредменструальных симптомов, дисменореи, эндометриоза; также на 40-60%сокращается частота фолликулярных кист яичников [29,34,35].
С 1994 года ВОЗ18совместно с рядом международных организаций и учреждений 18 стран мираразрабатываетмеждународныемедицинскиекритерииприемлемостигормональной контрацепции, и с тех пор каждые 5 лет проводится ихпереоценка. Целью создания этих критериев является предоставлениерекомендаций для врачей о назначении того или иного метода контрацепции.Суть подхода состоит в том, что каждое заболевание/состояние определяетсялибо как набор индивидуальных характеристик (например, возраст, анамнезбеременности), либо как ранее известное или диагностированное медицинскоесостояние [23,29,176].Таким образом можно сделать вывод о том, что за прошедшие годыпроизошло большое количество важных изменений в составе и примененииКОК.Появилисьнизко-имикродозированныепрепараты,созданыконтрацептивы с компонентами, максимально приближенными к эндогеннымгормонам, разработаны новые режимы и пути их введения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
