Диссертация (1140217), страница 5

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 5)

et al., 2005).Внастоящеевремяпроведенрядэкспериментальныхисследований,подтверждающих роль СЭФР и его рецепторов в рекрутинге фолликулов, ихселекции, созревании, а также процессе овуляции (Douglas N.C. et al., 2005, FraserH.M., 2006; Fraser H.M. et Duncan W.C., 2009; Kaczmarek M.M. et al., 2005; StoufferR.L. et al., 2013; Taylor P.D. et al, 2004; Trau H.A. et al., 2015; Zimmermann R.C. etal, 2002).Так, применение ингибиторов СЭФР или его рецепторов у макак в раннюю илисреднюю фолликулярную фазу приводило к блокаде ангиогенеза, снижениюпролиферации клеток теки и гранулезы фолликулов и их атрезии (Douglas N.C. etal., 2005; Fraser H.M., 2006; Fraser H.M.

et Duncan W.C., 2009; Robinson R.S. et al,2009; Taylor P.D. et al., 2007; Zimmermann R.C. et al., 2002). В некоторых случаях,несмотря на введение ловушек СЭФР, овуляция происходила, но развивались26нефункционирующие желтые тела, которые затем подвергались атрезии (TaylorP.D. et al., 2007).Применение блокаторов СЭФР в позднюю фолликулярную фазу приводило катрезии доминантного фолликула. После окончания действия ингибиторовданного фактора роста процесс фолликулогенеза запускался заново (Douglas N.C.et al., 2005; Fraser H.M., 2006; Fraser H.M.

et Duncan W.C., 2009; Taylor P.D. et al.,2007).При введении антител к СЭФР в преовуляторный фолликул в половинеслучаев овуляция не происходила, но желтое тело формировалось. В желтыхтелах, которые возникали после овуляции, был снижен синтез прогестерона, нолютеиновая фаза имела нормальную продолжительность (Fraser H.M., 2006; FraserH.M. et Duncan W.C., 2009). Не исключается, что подобные механизмы лежат воснове возникновения синдрома неовулировавшего фолликула.Таким образом, результаты большого числа исследований доказывают важнуюроль СЭФР и его рецепторов в овариальном ангиогенезе на всех этапахформирования и развития фолликулов. Не исключается их участие и в процессеовуляции.Как известно, феномен овуляции является следствием пикового повышенияуровня ЛГ, что приводит к деструкции стенки фолликула и выходу яйцеклетки вбрюшную полость.

В результате этого нарушается целостность базальноймембраны и начинается миграция клеток эндотелия и перицитов из теки в слойгранулезы. При этом, сосуды прорастают не только в слой гранулезы, но и вфибриновый матрикс, который образуется в спавшейся полости овулировавшегофолликула и способствует усилению ангиогенеза в желтом теле. Данныепроцессы приводят к облитерации полости последнего (Kamat B.R.

et al., 1995;Trau H.A. et al., 2015). В результате описанных изменений в желтом телеформируетсясосудистаясеть,поддерживающаяинтенсивныйкровоток.Характерной чертой нормальной сосудистой сети желтого тела является высокаяее плотность, т.е. на одну гранулезо - лютеиновую клетку приходится один иболее капилляров (Reynolds L.P. et al., 1992).27Одновременно с процессом васкуляризации желтого тела происходитлютеинизация клеток гранулезы и теки, деление которых к этому моментуостанавливается (Tomac J.

et al., 2011). Таким образом, ткань желтого телапредставлена двумя типами лютеиновых клеток: малые – или тека – лютеиновыеклетки, синтез прогестерона в которых контролируется уровнем ЛГ илихорионического гонадотропина (ХГЧ), и большие – гранулезо – лютеиновыеклетки, продуцирующие прогестерон независимо от изменения концентрациигонадотропных гормонов (Tomac J. et al., 2011).Несмотря на то, что многие механизмы формирования желтого тела и егососудистой сети достаточно хорошо изучены, не стоит забывать о такойпатологии как синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула.

Данныйсиндром характеризуется запуском механизма формирования желтого тела послетак называемого «паразитарного» пика ЛГ и отсутствием овуляции. При этом,синтез прогестерона и интенсивность кровотока (по данным ультразвуковойдопплерометрии) в сформировавшемся желтом теле снижены. Это согласуется сданными о том, что для нормального функционирования желтого тела,необходима его интенсивная васкуляризация, которая, судя по всему, нарушенапри данной патологии (Tomac J.

et al., 2011). Регистрация сниженного кровотока вжелтом теле при синдроме лютеинизации неовулировавшего фолликулапозволяет предположить наличие факта миграции эндотелиальных клеток черезбазальную мембрану, разделяющую слои теки и гранулезы. Однако, механизмваскуляризации желтого тела при данном синдроме остается неясным.Формированиесосудистойсетижелтоготелаявляетсяследствиеминтенсивного ангиогенеза, контролируемого рядом биологически активныхвеществ, основным из которых является СЭФР.

Согласно результатам последнихисследований, данный фактор роста способен стимулировать активностьпротеолитических ферментов доминантного фолликула и значительно повышатьсосудистую проницаемость во время овуляции. Вследствие описанных процессовпроисходит деструкция стенки фолликула и нарушение целостности базальноймембраны на границе теки и гранулезы, а также экстравазация жидкости,28питательныхвеществ,фибринавспавшуюсяполость.Формирующийсяфибриновый матрикс служит основой для развития сосудистой сети (KaczmarekM.M. et al., 2005). СЭФР стимулирует миграцию лейкоцитов в овариальнуюткань, начиная со стадии преовуляторного фолликула и в процессе развитияжелтого тела.

По мнению ряда авторов, лейкоциты являются дополнительнымисточником факторов роста, необходимых для развития желтого тела (Davis J.S. etal., 2003; Kaczmarek M.M. et al., 2005).После некоторого снижения накануне овуляции экспрессия СЭФР вовариальной ткани начинает повышаться под влиянием ЛГ (и, возможно,вследствие гипоксии), достигая максимального уровня в фазу расцвета желтоготела, соответствующего таковому при беременности (van den Driesche S.

et al.,2008; Kaczmarek M.M. et al., 2005; Otani N. et al., 1999; Sugino N. et al., 2000). Понекоторым данным, эстрогены, андростендион и тестостерон могут увеличиватьвыделение СЭФР гранулезо-лютеиновыми клетками, однако не влияют на егоэкспрессию (Tropea A. et al., 2010). Результатом увеличения синтеза и выделенияСЭФР является васкуляризация желтого тела и реализация его гормон продуцирующей функции. Последнее подтверждается наличием положительнойзависимости между уровнем прогестерона в сыворотке крови и показателямиэкспрессии СЭФР (van den Driesche S. et al., 2008; Kaczmarek M.M. et al., 2005), атакжеэкспериментальнодоказаннымдоза-зависимымусилениемсинтезапрогестерона в лютеиновых клетках буйволов при введении СЭФР (Chouhan V.S.et al., 2014).

Кроме того, при наступлении беременности в овариальной тканинаблюдается высокий уровень СЭФР при наличии сформированной сосудистойсети. Экспериментально установлено, что желтое тело под действием ХГЧпродолжает синтезировать прогестерон, но, несмотря на высокие значения СЭФР,выраженного ангиогенеза в желтом теле не наблюдается (van den Driesche S. et al.,2008; Sugino N. et al., 2000). Полученные результаты позволяют судить о ролиданного фактора роста в гормон - синтетической функции желтого тела, а также овозможномучастиивпредотвращенииегорегрессапринаступлениибеременности за счет стимуляции синтеза блокаторов апоптоза.

Однако,29некоторые исследователи опровергают роль ХГЧ в стимуляции экспрессии СЭФРи усилении синтеза прогестерона данным фактором роста (Tropea A. et al., 2006).В случае, если беременность не наступает, в конце менструального циклажелтое тело подвергается обратному развитию с формированием «белого тела»,которое не обладает функциональной активностью. Данный процесс запускается вответ на снижение уровня ЛГ. При этом экспрессия СЭФР и его рецепторов вжелтом теле также снижается, что приводит к снижению синтеза ингибиторовапоптоза - белков Bcl-2 и А1 (гомолога семейства Bcl-2), а также прогестерона и,возможно,эстрадиола.Такимобразом,запускаютсяпроцессыапоптозаэндотелиальных и лютеиновых клеток.

Сходные изменения были описаны привведении антагонистов гонадотропных гормонов (Tomac J. et al., 2011).Изменения концентрации ЛГ и яичниковых гормонов в сыворотке кровиприводят к повышению уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ирекрутингу пула «новых» фолликулов.Описанные эффекты ЛГ и СЭФР в овариальной ткани подтверждаютсярезультатами экспериментов, в ходе которых животным вводились антагонистыгонадотропных гормонов или СЭФР на различных стадиях лютеиновой фазы.Следует отметить, что, согласно полученным данным, изменения в овариальнойткани после блокады активности ЛГ были более выраженными.

Применениеантагонистов гонадотропных гормонов в экспериментах на макаках резусприводило к быстрому снижению уровня СЭФР в клетках, уменьшениюпролиферации эндотелия в желтом теле на 90%, падению уровня прогестерона всыворотке крови на 95% и появлению структурных дегенеративных изменений влютеиновых клетках с развитием лютеолиза (Kaczmarek M.M. et al., 2005, FraserH.M. et al., 2006; Fraser H.M. et Duncan W.C., 2009). При блокаде СЭФР снижалсясинтез прогестерона (на 50-60%), уменьшалась пролиферация эндотелиальныхклеток (на 80%) и развивались явления апоптоза в желтом теле, но лютеиновыеклетки не подвергались значительным структурным изменениям (Dickson S.E.

etal., 2001; Douglas N.C. et al., 2005; Fraser H.M. et al., 2000; Fraser H.M. et al., 2006;Fraser H.M. et Duncan W.C., 2009). Также было обнаружено, что зрелые30эндотелиальные сосуды, т.е. сосуды, окруженные перицитами, не чувствительнык снижению экспрессии СЭФР (Dickson S.E. et al., 2001; Douglas N.C. et al., 2005;Fraser H.M. et al., 2000).Следует отметить, что экспериментальная блокада СЭФР на различныхстадиях лютеиновой фазы приводит к различным изменениям в сосудистой сетижелтого тела. Так, применение ингибиторов данного фактора роста в раннююлютеиновую фазу приводило к более выраженному уменьшению количестваэндотелиальных клеток (и, следовательно, капилляров), чем в среднююлютеиновую фазу, когда СЭФР участвует в реализации эндокринной функциижелтого тела (как и на ранних сроках беременности) (Dickson S.E.

Характеристики

Список файлов диссертации