Диссертация (1140202), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Е.М. Тареева УКБ №3 (заведующийкафедрой и директор клиники - д.м.н. С.В. Моисеев).10ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫМикроскопический полиангиит (МПА) является идиопатическимаутоиммунным системным васкулитом. Заболевание преимущественнопоражаетсосудымалогодиаметраисвязаноспоявлениемантинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) в циркуляции.ГруппаАНЦА-ассоциированныхваскулитов(ААВ)включаетгранулематоз с полиангиитом (ГПА, ранее известный как гранулематозВегенера), микроскопический полиангиит (MПA) и эозинофильныйгранулематоз с полиангиитом (ЭГПА, ранее известный как синдром ЧергаСтросс) и васкулит с изолированным поражением почек [1, 2].
Данныенозологии, в частности ГПА и МПА, отличаются по типу АНЦА: приМПА, как правило, чаще определяются антитела к миелопероксидазе (АТ кМПО), у пациентов с ГПА - антитела к протеиназе-3 (АТ к ПР-3), приЭГПА могут определяться оба варианта, однако превалируют АТ к МПО[3, 4].МПА являетсясочетаниялегочногоодной из наиболее частых причин развитиякапилляриитаибыстропрогрессирующегогломерулонефрита, так называемого почечно-легочного синдрома [6].1.1 Исторический обзорСреди системных васкулитов первым был выделен узелковыйполиартериит, описанный в 1866 году Куссмаулем и Майером.
В течениемногих лет после этого описания все пациенты с неинфекционнымартериитом были классифицированы в рамках данной нозологии. В 1923году Wohlwill описал двух пациентов с «новой» формой полиартериита,протекавшей с развитием гломерулонефрита и негранулематознымвоспалением сосудов мелкого калибра [7]. Это позволило выделить«микроскопическую форму узелкового периартериита», которую сталиотличать от классического узелкового полиартериита. В 1954 году Годман11и Черг отметили, что «микроскопическая форма периартериита» имеласходные признаки с гранулематом Вегенера и эозинофильным ангиитом,которые позже стали называться ГПА и ЭГПА соответственно [8].Последующие исследования показали, что для этих трех видов системныхваскулитовхарактерно наличие антител к цитоплазме нейтрофилов.АНЦА впервые были обнаружены у больных с некротизирующимгломерулонефритом в 1980-х годах [3]. Микроскопический полиартериит,впоследствии переименованный в микроскопический полиангиит, выделенв отдельную нозологическую форму в 1985 году Savage et al.
[9]. В 1988году Jennette и Falk продемонстрировали, что образцы сывороткипациентов с ГПА, изолированным почечным васкулитом и МПА содержатидентичные антитела, которые создают перинуклеарное свечение прииммунофлюоресценции [10].В 1994 году Консенсус в Чапел-Хилле (CHCC) предложил термин«микроскопический полиангиит» для описания пациентов с васкулитоммелкихсосудов,которыйхарактеризовалсяналичиемлегочногокапилляриита и гломерулонефрита, а также отсутствием отложенияиммунных депозитов в биоптате [11].
Новое название подчеркивалоотличие от «классического» узелкового полиартериита, который протекаетс преимущественным поражением сосудов среднего калибра.Накопление новых данных об этиологии, патогенезе и особенностяхклинического течения системных васкулитов привели к пересмотруноменклатуры CHCC 1994 года.
В соответствии с новой классификацией2012 г МПА был описан как малоиммунный васкулит без признаковгранулематозноговоспаленияилиэозинофилии,чащевсегоассоциированный с антителами к миелопероксидазе (АТ к МПО) [4, 12].1.2 ЭпидемиологияЗа последние два десятилетия наблюдается увеличение частотызаболеваемости МПА, что можно объяснить совершенствованием методов12диагностики заболевания, в частности широким внедрением анализа наАНЦА. Заболеваемость микроскопическим полиангиитом составляет от2,7 до 10,2 новых случаев на 1 миллион населения в год [13, 14], с равнымсоотношением мужчин и женщин среди заболевших. Средний возрастначала заболевания приходится на период от 50 до 60 лет [15, 16, 18]. Вцелом, частота МПА выше в южной Европе, чем в Северной; например,заболеваемость МПА в Норвегии составляет 2,7 на миллион [19], а вИспании - 11,6 на миллион [20]. Лидерами по распространенности МПАсчитаются азиатские страны и австралийский континент, частота МПАсоставляет 18,2 и 39 на миллион соответственно [21, 22].
Однако, другиеисследования показывают, что частота, по-видимому, не зависит отгеографической широты [13, 14, 23].1.3 Этиология и патогенезЭтиология MПА в значительной степени неизвестна, однако,выявлена ассоциация генов МНС класса II в первую очередь с антителамик МПО (HLA DQ) и ПР-3 (Serpina1 и PRTN3).
При этом генетическиеразличия между носителями различных типов АНЦА выражены в большейстепени, чем между пациентами с различными нозологическими формамиААВ [40, 42].Развитие васкулита, вероятно, обусловлено несколькими факторами,включая генетическую предрасположенность. Сообщалось о возможномвоздействии факторов окружающей среды, таких как диоксида кремния[24], но их точная роль в патогенезе заболевания неясна.Одним из ключевых звеньев патогенеза заболевания являетсяпоявление в циркуляции АНЦА – семейства антител, направленных противкомпонентов первичных гранул цитоплазмы нейтрофилов и моноцитов.Наибольшейклиническойзначимостьюобладаютантителаспецифичностью к протеиназе-3 (ПР-3) и миелопероксидазе (МПО) [25].13соНа первых этапах патогенеза ААВ происходит праймированиенейтрофилов при участии цитокинов, в первую очередь, фактора некрозаопухоли-альфа и интерлейкина-1, в результате чего на поверхности клетокэкспрессируются антигены – ПР-3 или МПО.
Затем цитоплазматическиепротеазына поверхностиклеточноймембраныпраймированныхнейтрофилов связываются с Fab2 и Fc фрагментами АНЦА. АНЦАповышают цитотоксичность нейтрофилов в отношении эндотелиальныхклеток и усиливают экспрессию молекул адгезии, что способствует трансэндотелиальной миграции нейтрофилов. Активация нейтрофилов впределах сосудистого эндотелия сопровождается высвобождением оксидаазота, протеолитических ферментов, хемокинов. Разбухание и некрозклеток эндотелия ведут к его отслоению от базальной мембраны, что ивызываеттромбозкапилляров.Периваскулярнаяинфильтрацияс нарушениями апоптоза нейтрофилов и дифференцировки Т-лимфоцитовформируют очаг хронического воспаления [26, 27].У 95%пациентов с микроскопическим полиангиитом выявляютАНЦА, причем около 70% АТ к МПО, а остальные - АТ к ПР3 [28].
ТитрАНЦА обычно повышен у пациентов с активным васкулитом: в дебютезаболевания или при его обострении [30]. АТ к МПО и АТ к ПР-3способны,invitro,активироватьнейтрофилыспоследующимвысвобождением активных форм кислорода и литических ферментов, чтоприводит к отслойке и лизису эндотелиальных клеток [25]. Наиболееубедительный аргумент в пользу патогенной роли АТ к МПО получен вэкспериментах на животных моделях.[31, 32], Было, показано,чтовведение АТ к МПО индуцируют развитие легочного капилляриита игломерулонефрита у мышей.В своих исследования на мышиных моделях Jennett также показал,что в поддержании хронической фазы воспаления преимущественноучаствуют МПО-АНЦА IgG и Т-клетки [33].14Дополнительным аргументом в пользу патогенетической ролиАНЦАявляетсяописанноевлитературенаблюдениелегочногокровотечения и почечной недостаточности у новорожденного, которыеразвились вследствие попадания АТ к МПО, от матери, страдающей ААВ,кплоду[36].Однако,впоследующихисследованияхбылопродемонстрировано, что трансплацентарный переход АТ к МПО сам посебе является недостаточным условием для развития болезни [37].ПосовременнымпатогенезеМПАпредставлениямимеетактивациясущественноесистемызначениекомплементавпоальтернативному пути, что было подтверждено в исследованиях наживотных и человеке.
Среди механизмов, участвующих в инициацииАНЦА-ассоциированного васкулита у мышей, активация альтернативногопути системы комплемента, безусловно, имеет решающее значение, о чемсвидетельствует наблюдение за особями с инактивированным геномфактора В, у которых отсутствовало развитие болезни; аналогично,фармакологическая блокада рецептора C5a предотвращает развитиеваскулита [41]. Эти наблюдения нашли применение в разработке новогопрепарата – блокатора рецепторов С5а CCX168 (авакопан) эффективностькотороговлеченииАНЦА-ассоциированноговаскулитабылаподтверждена в клинических исследованиях[42]. Также Jennette показал,что рецепторы Fc IgG определяют тяжесть течения и фенотип заболевания:блокада рецепторов FcG останавливает развитие ААВ в животной модели,кроме того при ингибировании рецептора FcGR3B у мышей чащеразвивается гранулематозное поражение [33].Таким образом, в соответствии с современными представлениямипродукция АНЦА не является единственным значимыми звеном впатогенезе МПА; в качестве альтернативы рассматривают совокупностьмеханизмов, которая может привести к развитию развернутой клиническойкартины заболевания.151.4 Клинические проявленияОсновными органами-мишенями MПA являются почки и легкие.Поражение других органов и систем наблюдают реже, однако при ихразвитии клиническая картина заболевания может быть полиморфной [34,35].1.4.1Поражение почекВ ранних исследованиях было показано, что частота пораженияпочек при МПА достигает 80-100% и, таким образом, являетсянаибольшей среди всех ААВ [15].
Современные работы, в том числеотечественные, также свидетельствуют о том, что частота вовлеченияпочек при МПА может достигать 94 – 96% [44, 47]. При этом клиническиепроявления почечного процесса могут варьироваться от изолированногомочевого синдрома до острого нефритического синдрома [9],сформированием быстропрогрессирующей почечной недостаточности [17,35, 44, 46], что чаще наблюдают у пациентов с АТ к МПО-АНЦА. Поданным различных авторов терминальная почечная недостаточность,требующая проведения заместительной почечной терапии, формируется неменее чем у 20% пациентов и чаще ассоциирована с АТ к МПО [53, 54].Несмотря на эффективную иммуносупрессивную терапию у многихпациентоввисходегломерулонефритаформируетсянеобратимоеснижение функции почек и/или стойкая протеинурия различной степенивыраженности, что в свою очередь повышает риск дальнейшегопрогрессированияхроническойболезнипочекпонеиммунныммеханизмам [44].В исследовании Quintana et al было показано, что носительство антител кмиелопероксидазе ассоциировано с большей частотой формированиясклеротического класса АНЦА-ассоциированного гломерулонефрита, атакже большей выраженностью тубулоинтерстициального фиброза [51].Расчетная СКФ на момент установления диагноза была также достоверно16ниже в группе носителей МПО-АНЦА по сравнению с группой пр3АНЦА.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
