Диссертация (1140151), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Возможно также формирование лимфоаденопатии,гепатоспленомегалии, артритов и синовитов [187]. Число эозинофилов в крови,превышающее 1500 кл/мкл или обнаружение атипичных лимфоцитов в настоящеевремя включены в диагностические критерии этого синдрома [55].34ПатогенезDress-синдромневыяснен,однакопредполагаютегоаутоиммунную природу. Лекарство с реактивными метаболитами может изменитьклеточные белки и запустить аутоиммунную реакцию против клеток кожи ипечени [163].Для этого крайне редкогосиндрома характерен продолжительныйлатентный период: кожная сыпь появляется через 2—6 нед после начала приемалекарства (в среднем — 4 нед) [100, 166].Вопрос о системном применении стероидов в лечении Dress-синдромаостается спорным [199].
Их рекомендовано использовать только у пациентов сугрожающими жизни висцеральными проявлениями (пневмония, нефрит). Вболее легких случаях (для лечения поражений кожи) применяют топическиестероиды.Таким образом, Dress-синдром необходимо исключать у всех пациентов споражением кожи, принимающих хлорамбуцил. В случае подтверждениядиагноза применение хлорамбуцила должно быть прекращено [100].У всех пациентов с В-ХЛЛ и поражением кожи необходимо проведениебиопсии кожи для исключения СПК, синдрома Рихтера, или присоединенияинфекций [99].Инфекционные поражения кожи у больных В-клеточным хроническимлейкоцитарнымхарактернолейкозом.развитиеДлявсехвыраженноголимфопролиферативныхвторичногоопухолейиммунодефицита[21].Современная цитостатическая терапия позволяет в значительной степениконтролировать опухолевый рост при В-ХЛЛ. В то же время успех в лечении этойгруппы больных часто определяют возможности профилактики и леченияинфекционных осложнений [211].
Вследствие вторичного иммунодефицитаприсоединение общих (экзогенных), а также оппортунистических инфекций убольных В-ХЛЛ очень распространено — их переносят в течение болезни около80% пациентов. Инфекционные осложнения в 50—60% случаев являютсянепосредственной причиной смерти [3, 4, 124, 151, 174].35ПатогенезинфекционныхпораженийприВ-ХЛЛявляетсямультифакторным и связан как с самой болезнью, так и с ее лечением.За последние десять лет, после введения в терапевтическую практикуаналогов пуриновых нуклеозидов и моноклональных антител, достигнутзначительный прогресс в лечении В-ХЛЛ [180—183].
Вместе с тем, основнымипобочнымиэффектамиэтихпрепаратовявляютсяиммуносупрессияиповышенный риск развития инфекций.Повреждениегуморальногозвенаиммунитетаужедавносчитаютключевым фактором в развитии инфекционных осложнений при В-ХЛЛ; внастоящее время широко распространено мнение, что нарушение функций Тклеток, естественных киллеров и также нейтрофилов, а также дефекты в системекомплемента вносят значительный вклад в состояние иммунодефицита [169].Связь между гипогаммаглобулинемией и возникновением инфекционныхосложнений у больных В-ХЛЛ была выяснена и подтверждена исследованиями,проводимыми уже с 60-х гг. ХХ века [118].
Пациенты с гипогаммаглобулинемиейособенно уязвимы к повторяющимся бактериальным инфекциям. Частота ивыраженность гипогаммаглобулинемии возрастают с увеличением длительностиВ-ХЛЛ, а также на поздних его стадиях [125, 151].Нет единого мнения о взаимосвязях инфекционных осложнений сдефицитом того или иного подкласса иммуноглобулинов [185].Патогенезинфекционныхосложнений,связанныхстерапиейфлударабином, является многофакторным; в основе его лежат качественные иколичественные нарушения функций Т-клеток, индуцированные лечением.Флударабин в результате внутриклеточного фосфорилирования превращается вактивный метаболит, способный ингибировать синтез ДНК и РНК. Кроме того,флударабин также опосредует устойчивое торможение цитокин-индуцированнойактивации STAT(Signal Transducer and Activator of Transcription — активаторатранскрипции,участвующеговпередачесигнала)1иSTAT1-зависимойтранскрипции генов в нормальных или активированных лимфоцитах, что можетпривести к состоянию длительной имунносупрессии [107].
Спектр инфекционных36поражений при В-ХЛЛ у пациентов, получавших флударабин, включает не толькоосновные бактериальные инфекции, но оппортунистические (Listeria, Nocardia,микобактерии) [116, 127]. Как только пациенты становятся рефрактерными ктерапии флударабином, риск присоединения инфекций значительно возрастает[154].С 1990-х накоплен значительный опыт использования алемтузумаба втерапии лимфоидных злокачественных новообразований, в частности, В-ХЛЛ[143]. Повышенный риск развития инфекционных осложнений при леченииалемтузумабом возникает вследствие длительно существующей выраженнойлимфоцитопении.Присоединение инфекционных осложнений, как правило, происходит,начиная с 3—4 недели после начала применения алемтузумаба, что соответствуетмаксимальному снижению уровней CD4 и CD8, и продолжается в течение 12—16нед после завершения терапии.
Спектр инфекций включает: бактериальныесептицемии и пневмонии, цитомегаловирус, Aspergillus; нередко также развитиепневмоцистной пневмонии [161].При лечении пациентов на поздних стадиях заболевания повышение уровнякреатинина, по всей видимости, является фактором риска для возникновенияинфекционных осложнений.Повышенный риск развития инфекционных осложнений у больных В-ХЛЛсохраняется в течение 1 года после завершения лечения; риск у пациентов,достигших стадии ремиссии, значительно снижен.У больных В-ХЛЛ герпесвирусные инфекции кожи зачастую протекаютатипично — в язвенно-некротической и/или генерализованной формах, что внекоторых случаях представляет угрозу для жизни пациентов [15].Кроме того, герпесвирусные инфекции, как правило, протекают тяжелее иосновном развиваются во время проведения иммуносупрессивной терапии.Существует доказательства того, что пациенты, получавшие флударабин, большеподверженырискухлорамбуцилом [154].развитияэтихинфекций,чемте,которыхлечили37Многие авторы отмечают частые рецидивы герпесвирусных инфекций и ихрезистентность к терапии ацикловиром [45, 71].Кроме того, как уже было упомянуто ранее, терапия В-ХЛЛ являетсяиммуносупрессивной, что, в свою очередь, повышает риск возникновениягерпесвирусной инфекции [148].У больных В-ХЛЛ часто встречаются осложнения, вызванные вирусомветряной оспы (VZV — Varicella-Zoster virus); высока также частота развитияпостгерпетических невралгий [116].Клинические проявления инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы(VZV-инфекции) включают ветряную оспу и Herpes zoster (опоясывающийлишай).
Ветряная оспа — результат первичного инфицирования VZV, аопоясывающий лишай — реактивации латентно существующего VZV. ПервичнаяVZV-инфекция протекает, как правило, крайне тяжело.Этот вариант герпесвирусной инфекции развивается у 10—15% больных ВХЛЛ, получающих флударабин или алемтузумаб; наиболее велик риск ееразвития в течение первых 12 мес после специфического лечения [91, 141].
Вбольшинстве случаев VZV-инфекции у больных В-ХЛЛ являются реактивациейлатентно существующего вируса [8, 10]. Обнаружена связь между снижениемчисла CD4-лимфоцитов, возникающим после применения флударабина иреактивацией опоясывающего герпеса [1336].Опоясывающий лишай также имеет тяжелое течение с частым вовлечениемв процесс тройничного нерва, возникновением некроза сетчатки, развитиемэнцефалита и синдрома Рамсея Ханта [Hant J.R.], частым присоединениемвторичныхбактериальныхпостгерпетическойназначениеневралгиипротивовирусныхигрибковых[140].инфекцийЛечениепрепаратовиформированиемVZV-инфекции(валацикловир,—раннееацикловирилифамцикловир) [46].Кожные поражения, индуцированные вирусом простого герпеса [HSV —Herpes simplex virus], также распространены у пациентов с В-ХЛЛ; их числозначительно выросло после широкого применения аналогов нуклеозидов и38моноклональных антител в терапии заболевания [45, 46, 49, 77, 139].Инфекционные осложнения, вызванные вирусом простого герпеса (HSVинфекция), встречающиеся у 15% больных В-ХЛЛ, возникают в ранние срокипосле курса специфической терапии, и часто повторяются во время дальнейшеголечения.
Часто HSV-инфекция протекает с нетипичной клинической картиной,и/или имитирует другие дерматозы.HSV-инфекция у пациентов с ослабленным иммунитетом протекает болееагрессивно, медленно регрессирует и может иметь распространенный характер[103, 126].Из других вирусных инфекций при В-ХЛЛ фиксируют адено- ицитомегаловирус; нередко происходит реактивация вируса гепатита В.Бактериальныепоражениясоставляютбольшинствоинфекционныхосложнений у пациентов, получавших алкилирующие агенты в сочетании скортикостероидами или без них [154]. Несмотря на множество бактериальныхвозбудителей, Staphylococcus spp, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniaeи Escherichia coli доминируют у пациентов с В-ХЛЛ [190].
Эти бактериальныеинфекции имеют тропность к слизистым оболочкам, особенно — дыхательныхпутей. Другие локализации — кожа и мягкие ткани, мочевыводящие пути, а такжекровь; в последнем случае преобладают пациенты с выраженной нейтропенией.Грибковые поражения кожи при В-ХЛЛ, носящие диссеминированныйхарактер встречаются реже и, как правило, бывают вызваны грибами родовCandida и Aspergillus [123]. Массивное обсеменение этими грибами связано снейтропенией; оно также может быть результатом длительного применениякортикостероидов и/или антибиотиков широкого спектра действия [153].1.2.2. Диагностика поражений кожи при В-клеточном хроническомлимфоцитарном лейкозеКожу могут поражать более 25 видов злокачественных опухолейлимфоидной системы, которые развиваются в ней первично или в результатепрогрессирования нодальных или экстранодальных лимфом других локализацийи лейкозов.39Современная дерматоонкология обладает обширным арсеналом средств длядиагностикизаболеваниях;пораженийкожинаибольшееприразличныхзначениелимфопролиферативныхимеютгистологические,иммуногистохимические, цитогенетические и молекулярно-генетические методыисследования.В большинстве случаев только комплексное применение всех упомянутыхметодов в сочетании с анализом клинических данных позволяет установитьправильный диагноз [132].Для доказательства специфичности кожных поражений необходимопроведение биопсии [112].Были предложены три возможные теории, объясняющие нахождение Вклеток в специфических кожных инфильтратах при В-ХЛЛ:опухолевые В-лимфоциты — специфический «ответ» на опухолевыеантигены, выделяемые кератиноцитами;опухолевые В-лимфоциты — неспецифический иммунологический ответна цитокины;инфильтрацияопухолевымиВ-лимфоцитамиможетбытьнеиммунологической реакцией, связанной с ангиогенезом опухоли [193].Целямигистологическогоисследованияявляются:описаниецитологических характеристик опухолевых клеток и модели опухолевого роста;оценка реактивных изменений; определение как показаний к проведению, так инеобходимого объема дальнейших иммунологических, цитогенетических имолекулярно-генетических методов исследования.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
