Диссертация (1140151), страница 3

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

Этот вариант лимфоцитоза,обнаруживаемый примерно у 5% здоровых людей в возрасте старше 40 лет,представляет собой состояние предрасположенности к развитию В-ХЛЛ ипрогрессирует ежегодно только в 1% случаев до диагностических критериев,соответствующих заболеванию [153, 203, 207].Хотя этиология В-ХЛЛ до конца не выяснена, существуют доказательствазначительного влияния на развитие заболевания наследственных дефектовлимфатической ткани [5, 6, 37]. Известно также, что В-ХЛЛ сопровождает целыйспектр цитогенетических нарушений [41]. В настоящее время накопленозначительное количество доказательств ведущей роли генетических аномалий впатогенезе В-ХЛЛ [199].Самые частые аберрации при В-ХЛЛ — трисомия 12-й и делеция 11-й, 13-й,14-й и 17-й хромосом.Вместе с тем хромосомные нарушения редко наблюдают на ранних стадияхзаболевания, так что маловероятно, что они являются первичной причиной ВХЛЛ [203].В-ХЛЛ характеризуют интерстициальный тип поражения костного мозгаопухолевыми В-лимфоцитами, коэкспрессирующими антигены CD5, CD19, CD20CD23 и низкий уровень мембранных иммуноглобулинов [43].Большое значение в патогенезе В-ХЛЛ играют мутации генов NOTCH1,BIRC3, СFA3, B53.1.1.3.

Стадии В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкозаПри формулировке диагноза В-ХЛЛ чаще всего используют системыделений заболевания на стадии, предложенные K. Rai и соавт. в 1975 г.(модифицированную) (табл. 1.1.), и J. Binet — созданную в 1981 (табл. 1.2.). [42,82]. Обе системы, опирающиеся на данные физического осмотра и стандартныелабораторные анализы, легки в применении. В них отражено естественноетечение заболевания— постепенное накопление опухолевоймассы.Вмодифицированном M. Hallek et al. (2008) варианте первой из них было снижено14число групп пациентов, в которых повышен риск развития заболевания, с 5-ти до3-х [111].Таблица 1.1.

— Стадии хронического лимфоцитарного лейкоза с учетомгрупп риска [82, 111]Группыриска(стадии)Низкий (0)Средний(I,II)Высокий(III, IV)Клиническая характеристикаТолько лимфоцитозЛимфоцитоз + увеличение лимфатических узлов и/или увеличениепечени и/или селезенкиЛимфоцитоз + увеличение лимфатических узлов и/или увеличениепечени и/или селезенки + анемия (уровень гемоглобина менее 110 г/л)и/или тромбоцитопения (уровень тромбоцитов менее 100·109/л)Таблица 1.2. — Стадии хронического лимфоцитарного лейкоза [42]Медианавыживаемости,месСтадии Клиническая характеристикаABCУровень гемоглобина более 110 г/л, тромбоцитов —более 100·× 109/л + поражениее менее 3-х более 120лимфатических областейУровень гемоглобина более 110 г/л, тромбоцитов —более 100 × 109/л + поражение более 3-х лимфатических 61областейУровень гемоглобина менее 110 г/л, тромбоцитов менее32100 × 109/лПредложенные K.

Rai и J. Binet варианты деления В-ХЛЛ на стадии немогли быть использованы в крупномасштабных исследованиях рецидивовзаболевания.Прогноздляэтихгруппбольных,вероятно,зависитотмолекулярных признаков опухоли, а также от продолжительности предыдущейремиссии [43].В настоящее время чаще используют классификацию J. Binet.Кроме стадий заболевания, существуют также множество клинических,биохимическихимолекулярныхфакторовстратификацииВ-ХЛЛ:тип15инфильтрации костного мозга, время удвоения числа лимфоцитов, уровни β2микроглобулина и лактатдегидрогеназы, хромосомные аномалии, мутационныйстатус вариабельных участков генов иммуноглобулинов и его суррогатныеаналоги [25, 26, 29].1.1.4.

Клинические проявления хронического лимфоцитарного лейкозаКлинические проявления В-ХЛЛ крайне вариабельны.Течение заболевания приблизительно в 40 % случаев — медленнопрогрессирующее; продолжительность жизни пациентов этой группы близка кобщепопуляционной и погибают они в конечном итоге вследствие других причин[25—27]. У 3—5 % пациентов заболевание прогрессирует и приводит к быстромулетальному исходу [179].Со временем в 3—5 % случаев происходит трансформация В-ХЛЛ в крайнеагрессивную форму, известную как синдром Рихтера [Richter M.N.] — на фоне Вклеточной пролиферации развивается крупноклеточная злокачественная лимфома[25, 28, 166].Наиболее распространенным (87% случаев) симптомом при В-ХЛЛявляетсяувеличениелимфатическихузлов,которыемогутдостигатьзначительных размеров и образовывать мягкие или плотноватые конгломераты.Сдавление ими внутренних органов нехарактерно.Некоторые больные жалуются на так называемых «конституциональныесимптомы» — лихорадку, потерю веса, ночную потливость; у 25 % больных ВХЛЛ протекает бессимптомно [478].Другим частым проявлением В-ХЛЛ является спленомегалия (54% случаев),проявляющаяся ощущением тяжести или дискомфорта в левом подреберье ифеноменом раннего насыщения.Гепатомегалия встречается у 14 % пациентов [189].В 10 % случаев ХЛЛ диагностируют Кумбс-положительную аутоиммуннуюгемолитическую анемию.Для заболевания характерна выраженная иммуносупрессия, затрагивающаяпреимущественно гуморальный иммунитет: в 10 % случаев имеет место16гипогаммаглобулинемия с предрасположенностью к инфекциям; в 15 % —гипергаммаглобулинемия или даже моноклональная гаммапатия.У большинства пациентов с бессимптомным течением В-ХЛЛ былустановлен при рутинном исследовании периферической крови (абсолютныйлимфоцитоз) [43].Одним из необычных клинических проявлений заболевания считаютизвращенную кожную реакцию на укусы насекомых.1.1.5.

Диагностика В-клеточного хронического лейкоцитарного лейкозаДля диагностики В-ХЛЛ необходимо провести общий анализпериферическойкровиииммунофенотипическоеисследование.Диагнозустанавливают при выявлении более 5000 В-лимфоцитов в мкл и характерногоаберрантногоиммунофенотипаклеток—одновременнойэкспрессии(коэкспрессия) Т-клеточного маркера CD5 и В-клеточных маркеров CD19. CD20 иCD23 [109].Количество В-клеточных маркеров CD20, CD79b и мембраносвязанныхиммуноглобулинов классов M и D снижено по сравнению с неизмененными Вклетками [73].

Также выявляют клональность.Диагноз В-ХЛЛ также может быть установлен на основании результатовиммуногистохимического исследования биоптата лимфатического узла илиселезёнки.Цитогенетическое исследование, имеющее прогностическую значимость —стандартноекариотипирование,дополненноеметодомфлуоресцентнойгибридизации in situ (FISH — Fluorescence in situ hybridization). Из-завозможности клональной эволюции исследование повторяют перед каждымкурсом химиотерапии и в случае развития рефрактерности к лечению.Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим навыбор терапии, является делеция короткого плеча 17 хромосомы (17p).Рекомендуется проводить скрининг на делецию 17p у всех больных, имеющихпоказания к проведению химиотерапии.

Кроме того, желательно исследовать17наличие делеций длинного плеча 11(11q) и 13(13q) хромосом, транслокаций —t(11;14), t(11q;v) и дополнительной 12 хромосомы [25, 26, 36, 38].Хромосомные мутации обнаруживают более чем у 80% больных В-ХЛЛ.Уже накопленные данные позволяют предсказать прогноз для пациентов снаиболее часто встречающимися мутациями:делецию 13q выявляют в ~60 % случаев — прогноз благоприятный;трисомию по хромосоме 12 обнаруживают в ~15 % случаев — прогнозотносительно благоприятный;делецию 11q фиксируют в ~10 % случаев; возможна ассоциация этоймутации с резистентностью к алкилирующим химиопрепаратам;делецию 17p выявляют в ~7 % случаев — прогноз неблагоприятный —клонычастобываютустойчивыкстандартнымсхемамхимиотерапии(алкилирующие препараты и/или аналоги пурина);для делеции l6q (~6 % случаев) характерен неблагоприятный прогноз [20,73, 110, 111].1.1.6.

Лечение хронического лейкоцитарного лейкозаПри медленно прогрессирующем «тлеющем» течении В-ХЛЛ — у двухтретей больных, имеющих стадию А в дебюте — необходимость проведениялечения не возникает никогда, что делает обоснованной тактику выжидательногонаблюдения.Рабочей группой Национального института рака (Тhe National CancerInstitute Working Group — NCI WG, США) были разработаны и рекомендованыпоказания для проведения химиотерапии при В-ХЛЛ:один или более симптомов интоксикации:потеря массы тела, превышающая 10%, в течение 6 мес;лихорадка в течение 2 нед без признаков инфекции;ночная потливость, или выраженная усталость без признаков инфекции;прогрессирование анемии и/или тромбоцитопении;прогрессирование аутоиммунной цитопении;18прогрессирование спленомегалии и/или лимфаденопатии;время удвоения числа лимфоцитов, равное 6 месяцам [156].Выбор терапии у больных ХЛЛ базируется на трех группах факторов:характер болезни (тяжесть клинических проявлений, наличие факторовнеблагоприятного прогноза);состояние больного (возраст, соматический статус, сопутствующиезаболевания, ожидаемая продолжительность жизни, не связанная с В-ХЛЛ);ятрогенные факторы (наличие противопоказаний к применению препарата,степень токсичности, а также качество и продолжительность «ответа» на ранеепроводившееся лечение).В-ХЛЛ в настоящее время неизлечим, а большинство заболевших —пожилые люди.

В связи с этим количество и тяжесть сопутствующих заболеванийв бóльшей мере определяют цели лечения, нежели биологическая характеристикаопухолевых клеток. Вследствие изложенного, распределение пациентов натерапевтические группы основано на их соматическом статусе.1.2. ГемодермииГемодермии (греч. — haima — кровь + derma — кожа; син.: гематодермия,гематодерматозы) — группа дерматозов, обусловленных злокачественнойпролиферацией клеток кроветворных органов и ретикулярной ткани.Учение о гематодерматозах возникло в конце XIX века, тем не менее,интерес к нему сохраняется до сих пор.Первое описание гемодерматоза с поражением кожи принадлежитБесядецкому [А. Biesiadecki] (1876).Обобщающие работы, посвящённые изменениям кожи при заболеванияхкроветворной системы, появились несколько позже — F.

Характеристики

Список файлов диссертации