Диссертация (1140128), страница 4
Текст из файла (страница 4)
В результате начинаетдоминировать Th2 иммунный ответ, приводя к осложнениютечения инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами.- блокирует развитие Th2 и снижает продукцию IgE и IgA-продуцируютмакрофаги,моноциты,В-лимфоцитыидендритные клетки. [31]ИЛ-18- обладает плейотропными эффектами в отношении многихтипов клеток и влияет на секрецию различных медиаторов.- обладает как про-, так и противовоспалительной активностью- активирует NK-стимулируетпродукциютакихпровоспалительныхцитокинов, как ИФН-γ, ФНО-α, ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ1β, и противовоспалительных: ИЛ-4, ИЛ-13.
Основной эффект– это индукция продукции ИФН-γ Т и NК клетками, Дляпродукции IFN-γ Т клетками требуется синергичное действиеИЛ-18 и ИЛ-12, в то время как ЕК-клеткам достаточно22взаимодействия только с ИЛ-18, хотя синергичное влияние ИЛ18 и ИЛ-12 оказывает более сильный эффект .- индуцирует созревание наивных CD4+ лимфоцитов в ИЛ-4продуцирующие клетки in vitro, увеличивает секрецию ИЛ-13NК и Т клетками.- индуцирует базофилы и тучные клетки к продукции ИЛ-4,ИЛ-13 и гистамина- продуцируется активированными макрофагами, в т.ч.купферовскимиклеткамипечени,кератиноцитамииостеокластами, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами.ИЛ-18 экспрессируется на многих клеткахмакрофагах,Т-иВ-лимфоцитах,- моноцитах,дендритныхиэндотелиальных клетках, клетках микроглии.
[34]ФНО-α- провоспалительный цитокин- проявляет избирательную цитотоксичность в отношениинекоторых опухолевых клеток,- активирует гранулоциты, макрофаги (синтез ИЛ-1 и ИЛ-6),эндотелиальные клетки, гепатоциты (продукция белков остройфазы), остеокласты и хондроциты (резорбция костной ихрящевой ткани)Транскрипцию других провоспалительных цитокиновСтимулирует пролиферацию и дифференцировку нейтрофилов,фибробластов,эндотелиальныхклеток(ангиогенез),гемопоэтических клеток, Т- и В- лимфоцитовУсиливает поступление нейтрофилов из костного мозга в кровьОбладает противоопухолевой и противовирусной активностьюin vivo и in vitroПродуцируется главным образом макрофагами, моноцитами илимфоидными дендритными клетками.[32]23Исследование участия цитокинов в развитии иммунопатологическогопроцесса у больных ГПА представляет особый интерес в связи свозможностью применения генно-инженерных биологических препаратов(ГИБП) у данной группы больных.[35] Исследование целого спектрацитокинов у больных ГПА позволяет приблизиться к пониманию механизмовразвития иммуновоспалительного процесса, а также влияния цитокинов наформирование органных поражений при гранулематозе с полиангиитом.[36]1.4 Исследование синтеза цитокинов при различных формахзаболевания и при поражении различных органов и тканей.1.4.1 Цитокины при локальном и генерализованном ГПА.Исследование цитокинов, ответственных за развитие 1го и 2го типовиммунного ответа у больных ГПА.Ранее проводимые исследования указывали, на то, что у больных слокальным и генерализованным ГПА имеются отличия в экспрессии генов ипродукциицитокинов.предположили,чтоВ2001назначениегодуReinhold-Kellerинтерферонаα,исоавторывероятно,моглоспровоцировать развитие генерализованной форма ГПА у больных спервоначально локальной формой заболевания.[37]В это же время Muller и соавторы проводили исследование экспрессиии продукции Th1 и Th2 цитокинов в тканях (биопсийный материал) и впериферических мононуклеарах у больных с локальной и генерализованнойформами ГПА.
[14] Th1 ответ усиливается под влиянием ИЛ-12, выделяемогомакрофагами и ИФН-γ. Th1-лифоциты продуцируют так называемые Th1цитокины, включая ИЛ-2 и ИФН-γ. Th2-ответ усиливается под влиянием ИЛ4,выделяемоготучнымиклеткамиибазофилами.Th2-лимфоцитыпродуцируют так называемые Th2-цитокины, включая ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6,ИЛ-10 и ИЛ-13. [28]24Авторы обнаружили высокую продукцию ИФН-γ в тканях биопсииноса, а также в периферических мононуклеарах больных локальной формойГПА, по сравнению с больными с генерализованной формой ГПА.
УровеньмРНК ИЛ-10 в активированных периферических мононуклеарах у больных слокальнойформойГПАбылавышепосравнениюсгруппойсгенерализованной формой или со здоровыми добровольцами. Авторыпришли к выводу о том, что в ткани носа в связи с преобладанием ИФН-γпозитивных клеток преобладает Th1 тип иммунного ответа.
Кроме того,развитие локального иммунного ответа сопровождалось повышением уровняИФН-γ и ИЛ-10 в периферических мононуклеарах. [14]В 1999 году были выполнены 2 работы, посвященные оценкепреобладания типа иммунного ответа у больных ГПА.Csernok и соавторы проводили определение содержания ИФН-γ и ИЛ-4у больных с ГПА в слизистой оболочке носа, бронхоальвеолярном лаваже ипериферической крови с помощью методов ПЦР и ИФА. Т-клеткивыделенные из области гранулематозного воспаления слизистой оболочкиноса больных ГПА продуцировали только ИФН-γ, в то время как Т-клетки,выделенные из бронхоальвеолярного лаважа экспрессировали как ИФН–γ,так и ИЛ-4, с преобладанием ИФН-γ. Исследование продукции ИФН-γпериферическими мононуклеарами не показало статистически значимыхразличий по сравнению со здоровыми добровольцами.
Однако у больныхГПА было отмечено достоверное повышение продукции ИФН-γ Т-клеткамипо сравнению со здоровыми добровольцами. Уровень продукции ИЛ-4 убольных ГПА по сравнению со здоровыми добровольцами статистическизначимо не изменялся. Авторы пришли к выводу, что иммунный ответ 1-готипа преобладает в области гранулематозного воспаления у пациентов сГПА.[38]С целью исследования патогенетической роли цитокинов в развитииаутоиммунного васкулита, Tomerи соавторы в эксперименте проводили25иммунизацию мышей человеческим IgG –АНЦА, полученного у больных сГПА.
После иммунизации легкие и почки мышей исследовали с цельювыявления признаков васкулита. Через 2 недели после иммунизациипроводилось исследование уровня ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН-γ и ФНОα методом ИФА. У иммунизированных мышей развилась периваскулярнаямононуклеарная клеточная инфильтрация в легких, расцененная какваскулит. Уровни ИЛ-4, ИЛ-6, и ФНО-α, но не ИЛ-1β, ИЛ-2 или ИФН-γ былизначительно повышены через 2 недели после иммунизации. Авторыпредполагают, что ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-α принимают участие в начальнойфазе аутоиммунного васкулита.
По мнению авторов, данные цитокиныспособствуют развитию 2-го типа иммунного ответа при инициацииэкспериментального легочного васкулита, сходного как при ГПА. [39]В 2009 году в работе Долгих С.В. было проведено исследованиецитокинов у больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами. Присравнении данных в группе с АНЦА-ассоциированными васкулитамиотмечено достоверное повышение содержания ИЛ-1β по сравнению сбольными узелковым периартериитом. Выявлено отсутствие изменений всодержании ФНО-α у больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами,узелковым периартериитом и здоровых добровольцев. Отмечено достоверноеповышение продукции ИЛ-10 у больных с АНЦА--ассоциированнымиваскулитами по сравнению со здоровыми добровольцами.
Кроме того, убольных с АНЦА--ассоциированными васкулитами по сравнению создоровыми добровольцами достоверно повышался уровень ИЛ-2, ИФН-γ,ИЛ-4 и ИЛ-5. Автор приходит к выводу, что у больных с АНЦАассоциированными васкулитами наблюдается увеличение уровней цитокиновTh1, Th2.[20]261.4.2 Изучение цитокинов у больных с обострением и ремиссиейГПАBalding и соавторы проводили изучение продукции цитокинов вбиоптатах слизистой носа и почек больных ГПА. Предыдущие исследованиясодержания Т-клеток в периферической крови демонстрировали повышениеуровня продукции ИФН-γ и развитие 1го типа иммунного ответа.
В данномисследованииметодомиммуногистохимиипроводилосьизучениепродукции цитокинов в слизистой оболочки носа у 10 пациентов с активнойформой ГПА. Отмечено повышение содержания ИЛ-4, подавление ИЛ-2 иотсутствие ИФН-γ. Авторы сделали вывод о том, что при обострениизаболевания, локально, в слизистой оболочке носа происходит активацияцитокинов, ответственных за развитие 2го типа иммунного ответа. Крометого, авторы проводили исследование содержания цитокинов в тканибиоптата почек больных с активной формой ГПА. Отмечено повышениепродукции ИЛ-2 и ИЛ-4. [17]В работе Lúdvíksson и соавт.
отмечено, что у больных с активнойформой ГПА по сравнению со здоровыми добровольцами выявленоизменение содержание цитокинов в периферической крови (метод ИФА).Отмечены значительное повышение уровня ИФН-γ, ответственного заразвитие Тh1 типа иммунного ответа, и неизмененная продукция ИЛ-4 и ИЛ5, участвующих в развитии Th2 типа иммунного ответа. [18]В 2011 году Tomasson и соавторы проводили изучение влияниясодержания маркеров активации тромбоцитов и маркеров воспаления приобострении ГПА.
Методом ИФА определяли уровни С-реактивного белка,ИЛ-6 ИЛ-8 и АНЦА к протеиназе 3 у больных с обострением заболевания.По результатам проведенного обследования, выявлено, что все показатели,кроме ИЛ-6, изменяются при обострении заболевания. [40]27Abdulahad и соавт. привели результаты исследования уровней ИЛ-17,Ил-4 и ИФН-γ у больных с ремиссией ГПА.
Методом проточной флоуметриипроводилось изучение содержания цитокинов в клетках периферическойкрови больных. Отмечено повышенное содержание Th17 клеток (ИЛ-17) иTh2 клеток (ИЛ-4) у больных с ремиссией ГПА по сравнению со здоровымидобровольцами. При сравнении крови больных с ремиссией ГПА и здоровыхпациентов значимой разницы в содержании Th1 клеток (ИФН-γ) невыявлено. [19]Richter и соавт.
проводили исследование уровня ИЛ-8 у больных собострением и ремиссией ГПА с использованием метода ИФА. Отмечено,что уровень ИЛ-8 достоверно коррелирует с активностью заболевания.[41]Методом проточной флоуметрии Rani и соавторы выявили, что убольных с активной формой ГПА по сравнению с ремиссией ГПА отмечаетсяугнетение экспрессии ИЛ-10 в периферических мононуклеарах, чтоуказывает на снижение функции Т-регуляторных клеток в активной фазезаболевания.[42]В2009годуNovickисоавторыисследовалиуровеньпровоспалительного цитокина ИЛ-18 и его ингибитора, ИЛ-18-связывающегобелка в сыворотке больных ГПА на разных стадиях заболевания.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
