Диссертация (1140128), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Материалы диссертации представлены на ANCA Workshop(Лондон, 2015 (постерный доклад); Токио, 2017 (2 постерных доклада)),EULAR (Мадрид,2013 (постерный доклад); Рим, 2015 (постерный доклад))Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 126 страницах печатного текста и состоит извведения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,результатовсобственногоисследования,их обсуждения,выводовипрактических рекомендаций, содержит 5 рисунков и 28 таблиц. Списоклитературы содержит 106 источников, из них 37 отечественных.Клиническое исследование проводилось на базе кафедры внутренних,профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактическогофакультета в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезнейим.
Е.М. Тареева УКБ №3 (заведующий кафедрой и директор клиники –академик РАН, д.м.н., профессор Н. А. Мухин).13Глава 1. Обзор литературы.Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера) – это заболевание из группысистемныхваскулитов,длякоторогохарактернынекротизирующеегранулематозное воспаление и некротизирующий васкулит мелких сосудов спреимущественным поражением верхних дыхательных путей, легких ипочек. [5]Первое наблюдение заболевания относится к 1897 году и принадлежитПитеру Макбрайду.
В 1931 году Клингер описал 70-летнего врача сартритом,экзофтальмом,гломерулонефритомивоспалениемпоражениемверхнихлегких.дыхательныхОднакосампутей,Клингеррассматривал это наблюдение как вариант узелкового периартериита, а некак самостоятельную нозологическую форму. В 1936 году Фридрих Вегенеропубликовал результаты клинических и гистологических исследований трехпациентов с аналогичными симптомами. В 1954 году Гудман и Чаргвыделили триаду патологических признаков гранулематоза Вегенера: 1 системныйнекротизирующийваскулит,2-некротизирующеегранулематозное воспаление дыхательных путей и 3 - некротизирующийгломерулонефрит. [21]В 1990 г. эксперты Американской коллегии ревматологов (ACR)предложили критерии, позволяющие классифицировать системный васкулиткак гранулематоз Вегенера:1.
Воспаление носа и полости рта (гнойные и/или кровянистыевыделения из носа, язвы в полости рта)2. Изменения в легких при рентгенологическом исследовании (узелки,инфильтраты, полости)3. Изменения мочи (˃5 эритроцитов в поле зрения или эритроцитарныецилиндры в осадке мочи)144. Данные биопсии (гранулематозное воспаление в стенке артерии илив периваскулярном и экстраваскулярном пространстве)Наличие двух и более критериев позволяет классифицироватьсистемный васкулит как гранудематоз Вегенера с чувствительностью 88% испецифичностью 92%.[22]Данныекритериимногофакторногобылианализаразработаныклинических,врезультатепроведениярентгенологическихигистологических данных 722 пациентов с системными васкулитами.Определение отличий гранулематоза Вегенера от других системныхваскулитов имеет большое значение в связи с необходимостью примененияЦФА у данный группы больных, в отличие от некоторых других формваскулитов.
[23]В 2012 году в Чапел-Хилл была пересмотрена номенклатура системныхваскулитов. Результаты пересмотра были впервые опубликованы в России в2013 году. Приняты изменения в названии нозологической формызаболевания: гранулематоз с полиангиитом (ГПА) вместо гранулематозВегенера.[4] В настоящее время завершается переход к новой номенклатуресистемного васкулита и наиболее оправдано использование нового названиянозологической формы заболевания: гранулематоз с полиангиитом (ГПА) .1.1 ЭпидемиологияГранулематоз с полиангиитом (Вегенера) (ГПА) остается одним изсамых тяжелых и прогностически неблагоприятных системных васкулитов[5,24]. Наиболее часто заболевание диагностируется у людей в возрасте 64-75лет [7] Заболеваемость ГПА варьируется от 2 до 12 случаев на 1 миллионжителей.
Распространенность ГПА составляет от 23 до 160 случаев на 1миллион жителей. [8]151.2 Классификация и патогенез гранулематоза с полиангиитомПриблизительно у четверти больных диагностируется локальная формаГПА с преимущественным поражением верхних дыхательных путей, а такжеоргана слуха, носа, придаточных пазух носа, органа зрения и глотки.[25,15] Всередине 1960х гг. впервые были описаны локальные формы ГПА. Точноеопределениелитературе.«начальная»,локальногоКпримеру,непочечная,вариантаГПАлокальныйотличалосьвариант«вялотекущая»,ГПАвмедицинскойименовалсякак«ранне-генерализованная»,«локальная» и «локорегиональная» фазы. Тяжелую форму болезни называли«генерализованной», «классической» или «классической генерализованной»[15] Европейская группа по исследованию васкулитов () предлагаетклассифицироватьГПАпоразличнымстадиям: локальный,раннийсистемный, генерализованный и тяжелое поражение почек. [26] (таб.
1)16Таблица 1Классификация гранелематоза с полиангиитом (Вегенера),предложенная EUVASСистемныйваскулитснижение Другие определенияУгрожающеевнежелудочно-функцииКреатинин всывороткежизненно-(ммоль/л)важных органовкишечного трактаи легкихЛокализо-НетНетНетванныйсистемныхпроявлений,˂120ANCAобычно отрицательныйЕстьРаннийСистемные проявления ˂120Нетсистемныйесть,ANCA-положительныйилиотрицательныйГенерали-ЕстьЕстьANCA-положительный˂500ЕстьОрганнаяANCA-положительный˃500зованныйТяжелыйнедостаточностьВ настоящее время используют упрощенную классификацию прикоторой объединяют раннюю системную, генерализованную и тяжелуюформы ГПА в «генерализованный» вариант ГПА.
[10]В основе патогенеза ГПА лежат разнообразные нарушения клеточногои гуморального иммунитета.[5] У большинства больных ГПА определяютсяантителакпротеиназе-3(ПР3)азурофильныхгранулнейтрофилов,обозначаемых АНЦА (антинейтрофильные цитоплазматические антитела).[4] Эти антитела распределяются диффузно в цитоплазме нейтрофилов. Приактивации клеток этот фермент (ПР3) экспрессируется на мембране клеток.Антитела против ПР3, связанные с нейтрофилами, стимулируют выброс17активированных радикалов кислорода, перекиси водорода и ферментов,разрушающих стенки сосудов.
Эти активированные субстанции повреждаютэндотелий сосудов, развиваются клеточные инфильтраты, гранулемы,гиалиноз и склероз стенок сосудов.[27,28] При развитии ГПА происходитадгезия лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, пенетрация сосудистойстенки и высвобождение цитокинов и хемокинов. [29] Известно, чтоцитокины участвуют в экспрессии ПР3 на поверхности нейтрофила.[30].1.3 Цитокины и их функцииЦитокиныпредставляютсобойособыйклассэндогенныхполипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия, регулирующихразвитие, ряд физиологических функций и поддержание нарушенногогомеостаза. [31] Они влияют на функциональную активность клеток,принимающихучастиевреакцияхврожденногоиприобретенногоиммунитета. Воздействуя на Т- и В-лимфоциты, цитокины способныстимулировать индуцированные антигенами процессы в иммунной системе.[32] Представлены основные функции и клетки-продуценты некоторыхцитокинов.
(таб. 2)18Таблица 2Основные функции и клетки-продуценты цитокиновЦитокины Основные функции и клетки-продуценты цитокиновИФН-α- активируют NK, обладают антипролиферативным иантивирусным действием. [33]- низкие концентрации ИФН-α приводят к усилению действияIL-12 и обеспечению TH1-ответа.- высокие концентрации ИФН α приводят к снижениюпродукции IL-12 и ИФН-γ NK, приводящее к уменьшениюиндукции TH1-ответа. Высокие дозы ИФН-α обеспечиваютCD8+ ответ, усиливают экспрессию ИФН-γ CD8+ Тл.- продуцируются мононуклеарными фагоцитами,лимфоидными дендритными клетками.[32]ИФН-γ- активирует клеточное звено иммунитета, осуществляемого Tлимфоцитами, NK-клетками и макофагами.- активация макрофагов- активация NK-клеток- стимуляция экспрессии антигенов гистосовместимости IIкласса- регуляция синтеза изотипов иммуноглобулинов Влимфоцитами- прямая антивирусная активность.- Продукция ИФН-γ контролируется несколькими факторами,включая цитокины дендритных клеток ИЛ-12 и ИЛ-18,активирующие дифференцировку наивных Т-лимфоцтов внаправлении Th1.- Продуцируется Т-лимфоцитами [31]ИЛ- 1β- главный медиатор развития местной воспалительной реакциии острофазового ответа на уровне организма.19-способен очень быстро активировать практически все типыклеток,участвующихвформированиилокальнойвоспалительной реакции, включая фибробласты, эндотелий,резидентные макрофаги и все типы лейкоцитов крови.- участвует в регуляции функций эндотелия и системысвертываниякрови,индуцируяпрокоагулянтнуюактивность.[31,28,33]- стимулирует продукцию Т-хелперами ИЛ-2,- способствует проявлению рецепторов ИЛ-2 на Т-лимфоцитах,- влияет на созревание В-лимфоцитов,- стимулирует образование молекул MHC и образованиегепатоцитами белков острой фазы.- усиливает функцию нейтрофилов и NK.-Оказываетпровоспалительноеипирогенноедействие(эндогенный пироген), обеспечивает взаимосвязь иммунной,нервной и эндокринной систем.-продуцируетсяклетками,моноцитами,астроцитами,макрофагами,фибробластами,дендритнымиNK-клетками,кератиноцитами и эндотелиальными клетками.[28]ИЛ-2-вырабатывается активированными Т-лимфоцитами, главнымобразом Th1.-Активирует дифференцировку Th1 и цитотоксических Тлимфоцитов.- клетками-мишенями для действия ИЛ-2 служат Т и В –лимфоциты,NK-клетки,моноциты,тканевыемакрофагоподобные клетки.[33]ИЛ-4- стимулирует дифференцировку Th0 в Th2,- синтез иммуноглобулинов В – лимфоцитами.- подавляет генерацию цитотоксических лимфоцитов, NK, атакже продукцию ИФН-γ и противоопухолевую активность20макрофагов.- является противовоспалительным цитокином.[33]- продуцируется Th2 лимфоцитами, тучными клетками истромальными клетками костного мозга.[31]ИЛ-6- стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов, тимоцитов-активируетпредшественниковЦТЛ,гранулоцитов,макрофагов.- Активирует образование гепатоцитами белков острой фазы.- обеспечивает взаимосвязь иммунной, нервной и эндокриннойсистем.- является провоспалительным цитокином.[31]-продуцируетсямакрофагами,фибробластами,Т-иостеоцитами,В-лимфоцитами,эндотелиальными,эпидермальными и микроглиальными клетками.[28]ИЛ-8- является хемокином и играет роль хемоаттрактанта длянейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов.- вызывает миграцию нейтрофилов и базофилов в очагвоспаления и их дегрануляцию, выделение супероксидногорадикала.- стимулирует ангиогенез.[33]-примногих заболеваниях легких,воспалениемлегочнойткани,сопровождающихсяхемокиныактивносинтезируются альвеолярными макрофагами и находятся вповышенной концентрации в лаважной жидкости.- синтезируется активированными эндотелиальными клетками,моноцитами, фибробластами, кератиноцитами, гепатоцитами идругими клетками.[31]ИЛ-10- стимулирует пролиферацию В-лимфоцитов, тимоцитов итучных клеток.- подавляет синтез ИЛ-2 и ИФН-γ клетками Th121-угнетаетклеточныйиммунныйответ,продукциюпровоспалительных цитокинов[32]- является противовоспалительным цитокином- синтезируется Th0 и Th2, а также CD8+ цитотоксическими Тлимфоцитами, макрофагами и дендритными клетками.[28]ИЛ-12- стимулирует рост и дифференцировку Th (Th0 в Th1), СD8+ЦТЛ, NK.- индуцирует продукцию ИФН-γ Т-лимфоцитами и NK,- угнетает апоптоз Th1, синтез IgE.- является провоспалительным цитокином.- играет большую роль в детерминировании Th1-ответа,который защищает организм от внутриклеточных патогенов.ПриотсутствииИЛ-12формированиеTh1-зависимогопротективного иммунного ответа против внутриклеточныхмикробов и паразитов невозможно.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
