Диссертация (1140088), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Условия, существующие в воспалённой коже,способствуют этому синтезу и дифференцировке Th1-клеток. В частности, ввоспалённой коже больных псориазом макрофаги и дендритные клеткиинтенсивно синтезируют IL-12, необходимый для индукции Th1-клеток исинтеза IFN-γ [71]. Как отмечалось выше, кератиноциты конститутивносинтезируют IL-18, являющийся мощным индуктором IFN-γ синтеза Тлимфоцитами.При анализе биоптатного материала с помощью ПЦР в реальномвремени в воспалённых участках кожи больных выявлена повышенная посравнению с нормальной кожей экспрессия мРНК цитокинов Th1-профиля(IFN-γ, TNF-α, IL-2). Экспрессии мРНК цитокинов Th2-профиля (IL-4, IL-5,IL-10) в поражённых участках кожи не выявлено. При анализе непоражённыхучастков кожи тех же больных установлено, что уровень экспрессии мРНКTNF-α, Il-1α и IL-1β существенно выше, чем в коже здоровых доноров.Заметного различия в экспрессии IFN-γ мРНК в непоражённых участках кожибольных псориазом и в нормальной коже не выявлено [93].При анализе биоптатного материала воспалённых участков кожибольных псориазом с помощью c проточной цитометрии установлено, что у90% и 44% больных псориазом в эпидермисе и дерме соответственно25содержатся IFN-γ+ CD3+ T-клетки.
При количественной оценке установлено,что на 1 мм2 эпидермиса воспалённого участка и эпидермиса нормальной кожиприходится, соответственно, 97±22 и 4,4±1,2 IFN-γ+ CD3 T-клеток [59].Факт повышенной продукции IFN-γ в воспалённой коже больныхпсориазом, является бесспорным. Но возникает вопрос, каким образом IFN-γвызывает псориатический процесс. Имеются основания предполагать, чтоIFN-γ играет существенную, но всё-таки вспомогательную роль, способствуяразвитию Th17-клеток.В воспалённой коже больных псориазом Th1-клетки колокализуются сTh17-клетками и между ними возникает определённое взаимодействие. Этовзаимодействие заключается в том, что IFN-γ, синтезируемый Th1-клетками,индуцирует синтез IL-1 и IL-23 дендритными клетками и кератиноцитами. Какбудет показано ниже, эти цитокины способствуют дифференцировки Th17клеток.
Кроме того, IFN-γ индуцирует синтез дендритными клеткамихемокина CCL20, привлекающего в очаг воспаления новые Th17-клетки [29].Однако, IFN-γ не является главным индуктором Th17-клеток, чтодоказываетсяследующимопытом.ПривведениисуспензииCD4+CD4RBhiCD25- T-клеток от нормальных мышей у иммунодефицитныхмышей SCID на 2-3-й неделе после переноса развиваются псориатическоевоспаление с гиперкератозом, акантозом, инфильтрацией эпидермиса и дермынейтрофилами и CD4+ клетками. Как и при псориазе у человека, в участкахпоражённой кожи мышей существенно повышена экспрессия мРНК IL-6, IL17A, IL-17F, IL-22, TNF-α, IFN-γ. Введение на 7-й день после переноса клетокМАТ против IL-12/IL-23р40, общей субъединицы гетеродимерных молекулIL-12 и IL-23, полностью отменяет развитие воспаления.
С помощьюколичественной ПЦР показано, что под влиянием этих антител в поражённыхучастках кожи существенно понижается экспрессия мРНК IL-1α, IL-6, IL23p19, IL-17A, IL-17F, IL-22. В то же время экспрессия мРНК IFN-γ пониженанезначительно [34]. Так как анти-р40 антитела ингибируют активность IL-12и IL-23, нужных для дифференцировки Th1- и Th17-клеток соответственно, то26следует, что Th1/Th17-кооперация является нужным условием для инициациипсориатического воспаления. Из этого опыта также следует, что высокаяконцентрация IFN-γ не является критическим условием для дифференцировкиTh17-клеток.В норме Th17-клетки участвуют в защите организма от внеклеточныхбактерий (Kl.pneumoniae) и грибов (Cryptococcus neoformans, Candida albicansи др). Маркёром этих клеток является антиген CD161 [15].
Th17-клеткидифференцируются из CD4+ Т-клеток под влиянием IL-23, IL-6 и TGF-β1[35,64,70], причём для развития Th17-клеток нужны небольшие количестваTGF-β1. Большие количества этого цитокина подавляют формирование Th17клеток, стимулируя развитие Т-регуляторных клеток. Помимо TGF-β1, IL-6 иIL-23, в индукции Th17-клеток принимает участие IL-1β, причём цитокины IL1β и IL-6 одни или совместно с IL-23 могут индуцировать развитие Th17клеток [66].Абсолютное количество Th17-клеток на 1 мм2 поражённой кожисущественно выше, чем на 1 мм2 здоровой кожи [52]. Th17-клеткисинтезируют IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 и IL-26 [23] и классическиепровоспалительные цитокины IL-6 и TNF-α. [1,66]. Уровень этих цитокинов,в псориатических бляшках резко повышен [45,75].Th17-клетки являются не единственным источником IL-17 при псориазе.Этот цитокин синтезируют CCR6+Vγ9Vδ2 Т-клетки, мигрирующие из крови впоражённую кожу.
Помимо IL-17 эти клетки синтезируют ряд другихпровоспалительных цитокинов, включая IFN-γ и TNF-α. Исчезновение этихклеток из кожи и восстановление их количества в крови является показателемуспешного лечения псориаза [30]. Интенсивными продуцентами IL-17являются также СD8 T-клетки (Тс17-клетки), как правило, интенсивноинфильтрирующие эпидермис.
Помимо IL-17, Тс17-клетки синтезируют IL22. Показана экспрессия IL-17 нейтрофилами и тучными клетками [52].Каждый из цитокинов, синтезируемых Th17-и Тс17-клетками, вноситсвой вклад в инициацию, развитие и поддержание псориатического27воспаления. Наибольше значение в поддержании и усилении этого воспаленияимеет IL-17А.
Эту роль IL-17А осуществляет путём привлечения ввоспалительный очаг большого количества нейтрофилов, дендритных клеток,Th1- и Th17-клеток. В частности, IL-17А .значительно интенсивнее, чем IL-22,индуцирует в кератиноцитах синтез хемокинов, привлекающих нейтрофилы[43]. IL-17А интенсивнее, чем IL-22, индуцирует синтез IL-6 и G-CSF,усиливающих воспаление и образование новых Th17-клеток. В кератиноцитахIL-17А резко усиливает синтез АМП; в коже - ангиогенез. Высокий уровеньАМП и гиперплазия кровеносных сосудов являются характерными чертамипсориатической кожи. IL-17F имеет выраженную гомологию с IL-17A и втакой же степени индуцирует синтез кератиноцитами провоспалительныхцитокиновРоль IL-21 заключается в поддержании баланса Th17-клеток.
Этотцитокин увеличивает экспрессию рецепторов для IL-23 (IL-23R) на Тлимфоцитах, прибывших в воспалительный очаг, способствуя тем самымвовлечению в патологический процесс новых Th17-клеток [37]. Приинтрадермальном введении IL-21 вызывает гиперплазию эпидермиса [11].Роль IL-22 в развитии псориаза. IL-22 синтезируют активированныеТh1-, Th17-, Th22- и NK-клетки, активированные CD8+ (Tc22)- и γδ Т-клетки.В отличие от Th1- и Th17-клеток, Th22-клетки синтезируют IL-22 и TNF-α, ноне IL-17 и IFN-γ [17,44]. Аналогично Th22-клеткам, Tc22-клетки, синтезируяIL-22, не синтезируют IL-17 и IFN-γ [52].Th22- и Тс22-клетки дифференцируются в коже из наивных T-клетокпод влиянием цитокинов, продуцируемых клетками Лангерганса.
В норме IL22 участвует в защите слизистых оболочек и кожи человека от внеклеточныхбактерий и грибов. В дерме здоровых людей всегда находится некотороеколичествоTh22-клеток,синтезирующихIL-22,иTh17-клеток,синтезирующих IL-17 и IL-22. Их процентное соотношение в здоровой кожетакое же, как и при псориазе. Но из-за интенсивной инфильтрации28псориатической кожи Т-клетками их абсолютное количество при псориазезначительно выше, чем в здоровой коже [52].В противоположность Th17-и Th22-клеткам, в дерме псориатическихбольных процент CD8-клеток, синтезирующих IL-17 и IL-22, значительновыше, в чем в дерме здоровых людей.
Соответственно выше и абсолютноеколичество этих клеток в коже больных. В эпидермисе больных абсолютноеколичество Тс17-клеток в 2-10 раз выше, чем в соседней дерме [52].Индукторами синтеза IL-22 являются цитокины IL-23 и IL-6. Под влияниемIL-23Т-клетки,экспрессирующиеIL-23R,начинаютинтенсивносинтезировать IL-22 [75]. У мышей, дефектных по IL-23, синтез IL-22существенно понижен.
Введение мышам как IL-22, так и IL-23 вызываетгиперплазию кератиноцитов. Но эта гиперплазия отсутствует у мышей,дефектных по IL-22. В отличие от IL-17, для индукции которого участие TGFβ является необходимым, TGF-β не участвует в инициации синтеза IL-22, анапротив, его ингибирует [75].Вероятно, главным отличием IL-22 от других провоспалительныхцитокинов, участвующих в псориатическом воспалении, является егоспособность непосредственно действовать на эпителиальные клетки кожи,кишечника, лёгких и почек, вызывая их пролиферацию.
На кератиноцитахимеются гетеродимерные рецепторы для IL-22 (IL-22R1 и IL-10R2),экспрессия которых в псориатической бляшке несколько увеличена. На клеткииммунной системы этот цитокин влияния не оказывает, так как на нихотсутствуют рецепторы для этого цитокина. При связывании с рецептором IL22 активирует в эпителиальных клетках транскрипционный фактор STAT3,который опосредует практически все эффекты этого цитокина. Следствиемактивации STAT3 является пролиферация кератиноцитов, что ведёт кразвитию акантоза – главного морфологического признака псориаза.Конститутивная экспрессия STAT3 у трансгенных мышей вызывает развитиепсориатических поражений кожи [53].29В настоящее время имеется ряд доказательств ведущей роли IL-22 впатогенезе псориаза.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
