Диссертация (1140088), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Ряд исследований продемонстрировал, что фототерапия влияет нацитокиновый профиль при псориазе путем переключения иммунного ответа кобратнойрегуляциивТh2-направленииинапротивотТх1/Тх17-воспалительного пути [96].Исследования показали усиление регуляции Тх2-цитокинов в ответ нафототерапию. УФВ-облучение культуры кератиноцитов от 9 здоровых41испытуемых приводило к увеличению транскрипции и экспрессии ИЛ-10,являющимся ключевым иммуномодулирующим цитокином в Тх2 пути [59].Последующие исследования продемонстрировали подобный эффект припроведении УФВ (Б?)-терапии [96, 148, 160].Несколькоисследованийпредставилидоказательствоподавлениярегуляции Тх1/Тх17 провоспалительных путей при фототерапии псориаза.
Врезультате исследований было показано, что воздействие естественногосолнечного излучения приводит к уменьшению в Тх17 экспрессиивоспалительных цитокинов, особенно ИЛ-17 и ИЛ-23 [153]. УзкополоснаяУФВ-терапия подавляла Тх1/Тх17 цитокинов у пациентов с умереннымипроявлениями псориаза (снижение уровня ИЛ-12,ИЛ-17,ИЛ-20,ИЛ-22,ИЛ-23),что коррелировало с клиническим улучшением [153]. Также былопродемонстрировано уменьшение экспрессии индукторов ИНФ-гамма вТх1/Тх17путях,особенноИЛ-12,ИЛ-17,ИЛ-23[31].Последующиеисследования не только подтвердили полученные результаты, но и выявилиподобные изменения при проведении PUVA терапии [31]. Полученныерезультаты были подтверждены экспериментально на мышах [31].Другие исследования продемонстрировали снижение числа регуляторныхCD4+CD25+Т-клеток, а также пониженный уровень ФНО- альфа в сывороткебольных с тяжелым течением псориаза после 1 месяца PUVA терапии [35,152].По данным литературы ультрафиолетовое облучение вызывает идукциюапоптоза.
Некоторые исследователи рассматривают апоптоз как ключевойпроцесс, благодаря которому фототерапия является эффективной при лечениипсориаза. Было продемонстрировано, что UVB – терапия приводит кселективному апоптозу и полному истощению Т-лимфоцитов в эпидермисе,но минимально воздействует на дерму [96]. Другие исследования показали,что узкополосная UVB облучение при псориазе приводит к апоптозу Тлимфоцитов из эпидермиса и дермы как in vivo, так и in vitro [150].Последующие исследования подтвердили полученные результаты [153].42Предполагается,чтоУФизлучениевызываетгруппированиеиинтернализацию ФНО, ИЛ-1 и EGF-рецепторов на клеточной поверхности иактивирует CD95 поверхностную молекулу, оба из которых являютсятриггернымифакторамипрограммированнойгибеликлеток[167].Предполагается также, что УФ излучение вызывает апоптоз в результатеобразования активных форм кислорода, что повреждает клеточную,митохондриальную и ядерную мембраны; а также непосредственного ДНК.Кроме того, УФВ облучение может вызывать апоптоз интраэпидермальных ТклетокпутемувеличенияэкспрессииFas-лиганданаповерхностикератиноцитов, которые затем связываются с инфильтрированными вэпидермисе Т-клетками и “запускают” апоптоз [167].Исследования in vitro продемонстрировали, что низкие дозы УФВоблучения здоровой кожи человека приводят к снижению дендритнымиклетками экспрессии В7 костимулирующих сигналов, которые в нормесвязываются с CD28 и CTLA-4 на Т-лимфоцитах.
Кроме того, вызываямиграцию клеток Лангерганса из кожи и иммуносупрессию клетокЛангерганса, фототерапия оказывает иммуномодулирующий эффект [151]. Вопытах на животных было продемонстрировано, что уменьшение зуда ивоспалительной реакции в псориатических поражениях при воздействии УФВи ПУФА связаны с дегрануляцией и освобождением гистамина тучнымиклетками в коже. [103]. В моделях на животных было также показано, что приУФВоблучениивкоженаблюдаетсяуменьшениеконтактнойгиперчувствительности. Данный процесс связывают с аккумуляцией цисуроканиновой кислоты, образованной в эпидермисе под действием УФоблучения как медиатора супрессии контактной гиперчувствительности [103].Торможение клеточного цикла относят к терапевтическим эффектамфототерапии. При сравнении кожных биоптатов 25 больных псориазом и 10здоровыхи добровольцев в псориатических поражениях выявили более низкийуровень р53-супрессорного белка клеточного цикла и более высокий - циклинаD1 –белка промотора клеточного цикла.
Нормализацию уровня обоих43наблюдали после воздействия как узкополосной УФВ, так и ПУФА терапии[24]. Данные исследования были подтверждены экспериментальных моделяхна мышах [90]. Предполагалось, что другим механизмом, оказывающимтерапевтическое действие фототерапии при псориазе, является ингибицияактивности двунитчатой РНК.
Нормализация двунитчатой РНК наблюдаетсяпри облучении узкополосной УФВ благодаря ингибиции как экспрессиимРНК, так и синтеза рецептора двунитчатой РНК [112].Таким образом фототерапия действует благодаря целому ряду механизмов,включаяизменениевэкспрессиицитокинов,индукцииапоптоза,иммуносупрессии клеток Лангерганса и других ключевых моментовиграющих значительную роль в воспалительном процессе при псориазе.Вместе с тем при фототерапии существуют и побочные эффекты. Поданным литературы их условно делят на ранние и отдаленные [73].
Котдаленным побочным эффектам относят рак кожи, катаракту, фотостарениекожи [96]. Однако по данным других исследований связь между экспозициейУФ-лучей и развитием опухолей не была выявлена [145]. Данная проблематребует дальнейшего изучения.Отсутствуют конкретные работы по УФБ-фототерапии с максимумомэмиссии на длине волны 311 нм- Данный вид терапии обладает избирательнымдействием на иммунные процессы происходящие в коже пораженнойпсориазом.
На настоящий момент считается, что основной механизмвоздействия узковолнового УФБ излучения заключается в индукции им Тклеточного апоптоза [88].1.5.2. Методики ультрафиолетовой терапии, используемые при лечениипсориаза.В настоящее время для лечения дерматозов используют моно- икомбинированнуюфототерапиюсиспользованиемультрафиолетовогоизлучения в средневолновом и длинноволновом диапазонах: УФ-облучениенизкой интенсивности; фотохимиотерапию (ПУВА, ре-ПУВАтерапии) - УФА-44облучение в присутствии экзогенных сенсибилизаторов (псораленов) исистемных ретиноидов; селективную фототерапию (СФТ) - комбинациюсредневолнового излучения на длине волн 295-330 нм с длинноволновымультрафиолетовымоблучением;узковолновуюУФБ-фототерапиисмаксимумом эмиссии на длине волны 311 нм; лазерную фототерапию сиспользованием эксимерных лазеров с длиной волны 308 нм.В зависимости от спектральных характеристик использующегося света,применение ультрафиолетового (УФ) излучения как лечебного фактора имеетсвои особенности [8, 14].Глубина проникновения излучения зависит от режима излучения, длиныволны и мощности.
Фотохимиотерапия (ПУВА-терапия) – сочетанноеприменение длинноволновых ультрафиолетовых лучей (УФА) (320-400 нм) ифотосенсибилизатора (8-метоксипсоралена). ПУВА-терапия является однимиз наиболее эффективным методом лечения псориаза, ее назначениецелесообразно при распространенном вульгарном и экссудативном псориазе,упорномтечениизаболевания,выраженнойинфильтрации.Лечениепроводится по методике 3-х или 4-х разового облучения в неделю, в среднемкурс составляет 20-30 процедур [22]. При ограниченных высыпаниях проводятлокальную фототерапию с наружным применением фотосенсебилизатораВ настоящее время селективная фототерапия (СФТ), комбинациясредневолнового излучения (280–320 нм), уступила свои позиции, иназначается все реже для лечения псориаза.
Показанием для ее назначенияявляется псориаз, характеризующийся слабо инфильтрированными бляшками.Узковолновая УФБ–терапия с пиком эмиссии на длине волны 311 нм – повысокой терапевтической эффективности сравним с ПУВА-терапией, но вотличии от нее не требует применение фотосенсебилизатора. Проводится пометодике 3-5 разового облучения в неделю, курсом 20-30 процедур.Исследования показали, что высоко эффективным по воздействию напсориатические высыпания является диапазон от 300 до 312 нм, так какименно этот диапазон воздействует на Т-клеточное звено иммунитета [131].45Для более эффективного лечения псориаза и предотвращении побочныхэффектов фототерапии был разработан метод локальной фототерапии УФБ308 нм с помощью ксенон-хлоридного (XeCl) эксимерного лазера [45].
Даннаяметодика наиболее хорошо зарекомендовала себя для лечения ограниченногобляшечного псориаза в стационарной стадии. Лазер позволяет доставлятьмонохроматический свет высокой интенсивности длиной волны 308 нм толькона пораженный участок кожного покрова [78,125].Таким образом, в настоящее время существует большой выбортерапевтических методик для лечения псориаза, каждая из которыхприменяется при определенной клинической форма заболевания. Однако дляпредотвращения ранних и отдаленных побочных эффектов целесообразносовершенствовать существующие методики путем их сочетания.46Глава 2. Материалы и методы исследования.2.1 Клиническая характеристика больных.Настоящая работа выполнялась на базе Университетской клиническойбольницы №2, кафедре кожных и венерических болезней им.
В.А. Рахмановалечебного факультета Первого Московского государственного медицинскогоуниверситета им. И.М.Сеченова, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБАРоссии, клинике дерматовенерологии «Президентмед» при медицинском центреУправления делами Президента РФ.Под наблюдением с 2012 года находились 60 больных, страдающихпсориазом, среди них 54 (90%) больных с диагнозом вульгарный псориаз и 6(10%) – с экссудативным псориазом, из них 9 (15%) женщин и 51 (85%) мужчина(рисунок 1).РАСПРЕДЕЛЕНИЕ БОЛЬНЫХ ПО ПОЛУ.15%МужчиныЖенщины85%Рисунок 1. Распределение больных по полу.Для верификации получаемых результатов и их тщательного анализа,был разработан протокол наблюдения больных, в котором нашли отражениеэтиологические и патогенетические особенности заболевания.
Немаловажнуюроль в развитии и течении псориаза играют время начала заболевания и47последующая его динамика, предполагаемые причины возникновения,условия труда и быта, наследственность, перенесенные заболевания,состояние здоровья на момент обращения и во время лечения. Методыобследования пациентов включали: клиническое обследование - сбор и оценкажалоб, сбор анамнеза, физикальное исследование, определение стандартныхклинических индексов для измерения степень тяжести и влияния заболеванияна качество жизни, определение индекса РАSI (Psoriatic area and severity index)идерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ); лабораторно-инструментальное обследование - определение общих и биохимическихпараметров крови, изучение иммунного статуса: субпопуляционного составалимфоцитов и цитокинового профиля.
Каждый пациент получал подробнуюинформацию о проводимом исследовании и давал информированное согласиена участие в исследовании.Критерии включения: в исследовании участвовали совершеннолетние,дееспособныебольныевульгарнымиэкссудативнымпсориазомвстационарной стадии (площадь поражения кожных покровов более 20 %),мужского и женского пола в возрасте от 18 до 68 лет, давшиеинформированное согласие на участие в исследовании.Критерии исключения: вывление сопутствующей соматическойпатологии у пациентов в стадии обострения (соматическое состояниеоценивалось врачами других специальностей): декомпенсированные формысердечной и почечной недостаточности, онкологические заболевания,развитие побочных эффектов на получаемую терапию, нарушение режималечения,«осложненный»аллергологическийанамнез,алкоголизм,наркомания, психические расстройства, прием лекарственных препаратов,несовместимых с проводимой терапией, беременность, наследственнаяпредрасположенность к онкологическим заболевания.В связи с тем, что одной из целей нашего исследования являласьразработка комбинированного метода лечения псориаза сочетанием двухметодик фототерапии и оценка их эффективности при лечение умеренного и48тяжелого хронического псориаза (>20% поверхности тела), больные былиразделены на четыре группы в зависимости от получаемого лечения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
